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锂能阻止阿尔茨海默氏病的进展吗? 精选

已有 3865 次阅读 2020-1-26 21:35 |个人分类:新科技|系统分类:海外观察| 阿尔茨海默氏病, 有效剂量

锂能阻止阿尔茨海默氏病的进展吗?

诸平

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麦吉尔大学McGill University)和牛津大学(University of Oxford)的一项新研究结果对此给出了答案。

据加拿大麦吉尔大学McGill University2020125日提供的消息,该大学的研究人员利用微量锂既可以制止阿尔茨海默氏病晚期病征(如淀粉样斑块,又可以恢复丧失的认知能力。此研究结果于20191216日已经在《阿尔茨海默氏病杂志》网站上发表——  Edward N. Wilson,  Sonia Do Carmo, Lindsay A. Welikovitch, Hélène Hall, Lisi Flores Aguilar, Morgan K. Foret, M. Florencia Iulita, Dan Tong Jia, Adam R. Marks, Simon Allard, Joshua T. Emmerson, Adriana Ducatenzeiler, A. Claudio Cuello. NP03, a Microdose Lithium Formulation, Blunts Early Amyloid Post-Plaque Neuropathology in McGill-R-Thy1-APP Alzheimer-Like Transgenic Rats. Journal of Alzheimer's Disease, 2020, Vol. 73, No. 2, pp. 723-739. DOI: 10.3233/JAD-190862.参与此项研究的除了加拿大美吉尔大学的研究人员之外,还有英国牛津大学(University of Oxford)的研究人员。

当今,对于锂疗法在治疗阿尔茨海默氏病中的价值科学界仍在争论。这很大程度上是由于以下事实:由于迄今为止收集的信息是使用多种不同的方法、条件、制剂、治疗时间和剂量而获得的,因此对其结果难以进行比较。另外,用高剂量锂继续治疗会带来许多严重的不利影响,使得这种方法对于长期治疗尤其在老年人中是不可行的。然而,在加拿大的一项新研究中,由加拿大麦吉尔大学的药理学和治疗学系的克劳迪奥·奎洛(Claudio Cuello)博士领导的一组研究人员的研究结果表明,当以有助于大脑通过的配方给予时,锂的剂量可降到目前针对心境障碍所规定的剂量低的1/400,此剂量既可以制止阿尔茨海默氏病晚期病征如淀粉样斑块(amyloid plaques),又可以恢复丧失的认知能力。

以之前的工作为基础

该研究的资深作者克劳迪奥·奎洛博士解释道:招募了具有扎实的心理学背景的研究生爱德华·威尔逊(Edward Wilson),这一切都与众不同。” 他们首先与爱德华·威尔逊一起研究了常规锂制剂,并以与临床上用于心境障碍的剂量相似的剂量将其最初用于大鼠。然而,由于大鼠迅速显示出许多不良反应,使用常规锂配方和剂量进行的初步试验研究结果令人失望。当发现一种封装的锂制剂据报道对亨廷顿小鼠模型(Huntington disease mouse model)具有某些有益作用beneficial effects)时,研究途径被中断,但得到了更新。

然后将新的锂制剂应用于大鼠转基因模型,该模型表达了引起阿尔茨海默氏症的人突变蛋白,这是他们创建并表征的动物模型。该大鼠发展出人类阿尔茨海默氏病的特征,包括大脑中淀粉样斑块的逐步积累和并发的认知缺陷。

克劳迪奥·奎洛博士指出:在阿尔茨海默氏样转基因大鼠的早期淀粉样蛋白病理阶段,施用的微量锂浓度比临床上用于心境障碍的浓度低数百倍。这些结果显阳性,并于2017年发表在《转化精神病学》(Translational Psychiatry)杂志上,这激发了我们继续在更高级的病理学上使用该方法。详见:E N WilsonS Do CarmoM F IulitaH HallA DucatenzeilerA R MarksS AllardD T JiaJ WindheimA C Cuello. BACE1 inhibition by microdose lithium formulation NP03 rescues memory loss and early stage amyloid neuropathology. Translational Psychiatry, 2017, 7: e1190. https://doi.org/10.1038/tp.2017.169.克劳迪奥·奎洛博士是此研究的通讯作者。

受这些早期结果的鼓舞,研究人员着手在该疾病的晚期阶段将相同的锂制剂应用于模拟阿尔茨海默氏病神经病理方面的转基因大鼠。这项研究发现,当大脑中已经存在淀粉样蛋白斑块并且认知能力开始下降时,类似于疾病的临床前晚期,也可以在更晚期进行,以减轻病理状况和改善认知。

克劳迪奥·奎洛博士补充说:从实用的角度来看,我们的发现表明,我们所使用的配方中的微量锂,可以促进通过脑血屏障进入大脑,同时将血液中的锂含量降至最低,从而使个体免受不良影响,应该立即开发治疗应用。” “尽管在阿尔茨海默氏症的临床阶段不可能用任何药物来挽回不可逆转的脑损伤,但微剂量封装锂的治疗很可能在疾病的早期、临床前阶段产生明显的有益作用。

向前推进一步

克劳迪奥·奎洛博士认为,有两种方法可以进一步利用这些最新发现。首先涉及与其他有趣的候选药物一起研究使用这种制剂的联合疗法。为此,他正在寻找机会与他实验室的Charles E. Frosst-Merck研究助理Sonia Do Carmo博士合作。他还认为,这是一个很好的机会,可以对具有可检测到的临床前阿尔茨海默病或遗传易感性阿尔茨海默病人群如唐氏综合症(Down Syndrome)成人患者进行这种配方的初步临床试验。虽然许多制药公司已经放弃了这类试验,但克劳迪奥·奎洛博士希望能找到行业或金融合作伙伴来实现这一目标,并最终为阿尔茨海默症患者提供有效治疗带来一线希望。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。诸如糖尿病相关的阿尔茨海默氏病的潜在目标Potential target for diabetes-associated Alzheimer's disease)等。

Alzheimer's disease protein links plaques to cell death in mice

Abstract: 

Epidemiological, preclinical, and clinical studies have suggested a role for microdose lithium in reducing Alzheimer’s disease (AD) risk by modulating key mechanisms associated with AD pathology. The novel microdose lithium formulation, NP03, has disease-modifying effects in the McGill-R-Thy1-APP transgenic rat model of AD-like amyloidosis at pre-plaque stages, before frank amyloid-β (Aβ) plaque deposition, during which Aβ is primarily intraneuronal. Here, we are interested in determining whether the positive effects of microdose lithium extend into early Aβ post-plaque stages. We administered NP03 (40μg Li/kg; 1 ml/kg body weight) to McGill-R-Thy1-APP transgenic rats for 12 weeks spanning the transition phase from plaque-free to plaque-bearing. The effect of NP03 on remote working memory was assessed using the novel object recognition task. Levels of human Aβ38, Aβ40, and Aβ42 as well as levels of pro-inflammatory mediators were measured in brain-extracts and plasma using electrochemiluminescent assays. Mature Aβ plaques were visualized with a thioflavin-S staining. Vesicular acetylcholine transporter (VAChT) bouton density and levels of chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (CXCL1), interleukin-6 (IL-6), and 4-hydroxynonenal (4-HNE) were probed using quantitative immunohistochemistry. During the early Aβ post-plaque stage, we find that NP03 rescues functional deficits in object recognition, reduces loss of cholinergic boutons in the hippocampus, reduces levels of soluble and insoluble cortical Aβ42 and reduces hippocampal Aβ plaque number. In addition, NP03 reduces markers of neuroinflammation and cellular oxidative stress. Together these results indicate that microdose lithium NP03 is effective at later stages of amyloid pathology, after appearance of Aβ plaques.



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