小分子疗法：离“神奇”的癌症治疗又近了一步（附原文）

诸平

University of Alberta researcher Khaled Barakat with the IBM supercomputer his team used to develop a small molecule that could help the body fight cancer by allowing the immune system to attack tumours. Credit: Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

据加拿大阿尔伯塔大学(University of Alberta)布伦特·维特梅尔(Brent Wittmeier)当地时间2019年9月26日报道，阿尔伯塔大学药剂学和药物科学学院（Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences）的研究人员卡莱德·巴拉卡特（Khaled Barakat）和他的IBM超级计算机团队过去曾开发出一种小分子，可以通过让免疫系统攻击肿瘤来帮助身体对抗癌症。可以想象，一种没有化疗、放疗或手术的癌症治疗方法，只是一小片类似阿司匹林的药片就可以搞定，难道还不“神奇”吗？这种疗法听起来像是魔法。阿尔伯塔大学的生物物理学家卡莱德·巴拉卡特说，这是因为它是一种通过增强免疫系统来帮助消灭多种癌症的创新免疫疗法。

卡莱德·巴拉卡特说:“我们用‘魔法’这个词是因为这个概念并非局限于某种癌症。这将试图解决任何与癌症有关的身体问题。”

四年前，卡莱德·巴拉卡特宣布寻找一种“神奇的药物”，这要归功于与阿尔伯塔省癌症基金会(Alberta Cancer Foundation)和李嘉诚应用病毒学研究所(Li Ka Shing Applied Virology Institute)的540万美元合作项目。在超级计算机和癌症研究梦之队的帮助下，卡莱德·巴拉卡特的研究小组在《科学报告》(Scientific Reports)上发表了一项新的研究(s41598-019-48826-6.pdf)，揭示了一种可以做到这一点的微小分子。详见：Aravindhan Ganesan, Marawan Ahmed, Isobel Okoye, Elena Arutyunova, Dinesh Babu, William L.Turnbull, Joydeb Kumar Kundu, Justin Shields, Katharine Cheryl Agopsowicz, Lai Xu, Yasser Tabana, Nutan Srivastava, Guangzhi Zhang, Tae Chul Moon, Alexandr Belovodskiy, Mostofa Hena, Appan Srinivas Kandadai, Seyedeh Nargess Hosseini, Mary Hitt, John Walker, Michael Smylie, Frederick G. West, Arno G. Siraki, M. Joanne Lemieux, Shokrollah Elahi, James A. Nieman, D. Lorne Tyrrell, Michael Houghton, Khaled Barakat. Comprehensive in vitro characterization of PD-L1 small molecule inhibitors,  Scientific Reports，2019, 9: Article number: 12392. https://doi.org/10.1038/s41598-019-48826-6. 

s41598-019-48826-6.pdf

“这是一种非常有效的分子，”卡莱德·巴拉卡特说，“它实际上证明了这个概念。由于研究团队所付出的巨大努力，我们在另一种分子上也取得了很好的进展。”

小分子，大承诺

癌症通过选择免疫检查点来攻击身体，这是一种分子“制动器”，通常可以帮助身体防止过度活跃的免疫反应。通过产生大量的这些检查点，癌症使得T细胞无法攻击生长中的肿瘤。

卡莱德·巴拉卡特说：“把免疫系统想象成警察。而癌症却是警察缺乏。所有的癌细胞最终都会从正常细胞转化而来。”利用免疫系统对抗癌症的想法已经显示出很大的应用前景。

近年来，研究人员对抗体进行了深入研究，这些抗体能够覆盖这些“刹车”并重新激活T细胞。2018年，对其中两个检查点的研究获得了诺贝尔奖，该研究估计具有数十亿美元的治疗价值。尽管这种方法延长了病人的生命，而且对一些病人来说，这种疾病（癌症）的明显证据已经消失，但这种方法并非没有并发症。

由于抗体是大分子，它们可以在体内存留数月，增加了免疫系统自我启动的可能性，目标是器官和组织。治疗也往往是非常昂贵和难以管理。

卡莱德·巴拉卡特的实验室在过去的四年里一直在使用IBM Blue Gene/Q超级计算机——相当于六万台台式电脑——来帮助设计小分子，这些小分子可以增强免疫系统，而不会产生有害的副作用。然后，由化学家、免疫学家、病毒学家和生物化学家组成的阿尔伯塔大学研究小组,在现实生活中合成并评估这些分子。这项新研究挑出了最有希望的线索之一，一种化合物可以打开免疫系统，就像一种抗体，通过靶向PD-1检查点(checkpoint)来治疗黑色素瘤。卡莱德·巴拉卡特说，第二个先导化合物正在研制中，目标是另一个名为CTLA-4的检查点。

卡莱德·巴拉卡特指出，这些分子将在几小时内被排出体外，而传统的治疗方法需要几周时间。由于分子的大小，它们可以深入组织。它们可以以药丸的形式生产和销售，生产和储存费用低廉（并非昂贵），最大的好处是它的广泛适用性。因为在许多癌症类型上都发现了相同的免疫检查点，所以一种药物可以用来对抗黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤甚至脑癌。

“就像解魔方一样”

在癌症研究领域，魔术仍然需要时间。

卡莱德·巴拉卡特和他的团队成立了一家附属公司，帮助将先导化学物质从实验室转移到动物实验中，这是通往人体实验的必经之路。他正在从事多个资助项目的研究，希望能找到一家制药公司的合作伙伴，组建一支“化学家大军”，帮助他的同事、阿尔伯塔大学化学家弗雷德里克•韦斯特(Frederick West)，创建两三千种类似物和衍生物，对这些分子再进行结构微调，提高治疗效果。当一种分子阻断了另一个途径时，有必要对其他化合物进行结构上的改进，可以帮助重新确定活性特征，同时提高溶解度、效力和降低毒性等。

“这就像解魔方。已经证明了这个概念是正确的，就必须把所有的面都涂上颜色，”卡莱德·巴拉卡特说：“你应该马上让60名化学家来研究它，而在我们的研究中，我们只有4到5名化学家。”人力不足也是制约研究进展的瓶颈之一。

尽管研究人员往往对大话持谨慎态度，但卡莱德·巴拉卡特认为，魔术有很大的潜力。作为他创立的子公司的首席执行官，他给公司起了一个神奇的名字——赫卡疗法（HEKA Therapeutics），这个名字来自他的埃及血统。卡莱德·巴拉卡特说：“赫卡（HEKA）是古埃及的魔法之神，虽然魔法具有挑战性，但也是可能的。”

更多信息请注意浏览原文(s41598-019-48826-6.pdf)或者相关报道。

Researchers move closer to 'magic' cancer treatment

Abstract

Blockade of the programmed cell death 1 (PD-1)/programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) interaction has emerged as a powerful strategy in cancer immunotherapy. Recently, there have been enormous eforts to develop potent PD-1/PD-L1 inhibitors. In particular, Bristol-Myers Squibb (BMS) and Aurigene Discovery Technologies have individually disclosed several promising PD-1/PD-L1 inhibitors, whose detailed experimental data are not publicly disclosed. In this work, we report the rigorous and systematic in vitro characterization of a selected set of potent PD-1/PD-L1 macrocyclic peptide (BMSpep-57) and small-molecule inhibitors (BMS-103, BMS-142) from BMS and a peptidomimetic small-molecule inhibitor from Aurigene (Aurigene-1) using a series of biochemical and cell-based assays. Our results confrm that BMS-103 and BMS-142 are strongly active in biochemical assays; however, their acute cytotoxicity greatly compromised their immunological activity. On the other hand, Aurigene-1 did not show any activity in both biochemical and immunological assays. Furthermore, we also report the discovery of a small-molecule immune modulator, whose mode-of-action is not clear; however, it exhibits favorable drug-like properties and strong immunological activity. We hope that the results presented here will be useful in guiding the development of next-generation PD-1/PD-L1 small molecule inhibitors.