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基因个性化果蝇筛选抗癌药物(附原文) 精选

已有 2024 次阅读 2019-5-24 08:35 |个人分类:新科技|系统分类:博客资讯| 果蝇, 抗癌药物, 基因突變

基因个性化果蝇筛选抗癌药物(附原文)

诸平

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与癌症患者相似,果蝇化身携带多种基因变化,导致量身定制的治疗,使患者的肿瘤缩小了!這是一個令人興奮的消息。但是,令人遺憾的是研究對象只有一個,既沒有對照,也沒有平行實驗可供參考。

据《科学进展》(Science Advances)网站2019522日发表的一篇论文——Erdem Bangi, Celina Ang, Peter Smibert, Andrew V. Uzilov, Alexander G. Teague, Yevgeniy Antipin, Rong Chen, Chana Hecht, Nelson Gruszczynski, Wesley J. Yon, Denis Malyshev, Denise Laspina, Isaiah Selkridge, Hope Rainey, Aye S. Moe, Chun Yee Lau, Patricia Taik, Eric Wilck, Aarti Bhardwaj, Max Sung, Sara Kim, Kendra Yum, Robert Sebra, Michael Donovan, Krzysztof Misiukiewicz, Eric E. Schadt, Marshall R. Posner, Ross L. Cagan. A personalized platform identifies trametinib plus zoledronate for a patient with KRAS-mutant metastatic colorectal cancer. Science Advances,  22 May 2019: Vol. 5, no. 5, eaav6528. DOI: 10.1126/sciadv.aav6528

A personalized platform identifies trametinib plus zoledronate for a patient wit.pdf

报道了一名身患绝症的结肠癌患者在接受基因修饰果蝇筛选的药物后,接受了一份定制的化疗方案。这种药物组合显著缩小了病人的肿瘤,使其在几个月内保持较小,为进一步研究这种基因个性化的果蝇模型铺平了道路。

没有参与这项研究的美国科罗拉多大学( University of Colorado)的癌症和果蝇专家说:“这是一项令人兴奋的研究成果。因为仅仅涉及到一个病人,所以对于这种方法是否有效,是否适用,当然还有待观察。尽管如此,这也是一个令人兴奋的开始。”

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sina)的发育和癌症生物学家、也是此项研究的领导者Ross Cagan说,尽管巨大的努力是为了开发新的和更好的化疗药物,但是,”一个关键性的挑战就是,我们的模型系统转化不易进入诊所进行临床实验,因为尚不清楚为什么。”

例如,在结直肠癌中,大约40%的患者增加了一种名为RAS的癌基因的表达。然而,Ross Cagan说,专门设计用于抑制RAS的药物在临床前实验中效果良好,但在病人身上往往“不成功”。

未参与该项目的英国癌症研究中心的结直肠癌研究人员Owen Sansom说:“对于这种RAS阳性患者,如果他们的癌症抗拒治疗,在治疗后复发,或已经转移,那就无药可救了。我们亲眼看着患者坐以待毙吗?”

Ross Cagan说,一些最初有希望的药物最终失败的原因有很多。“动物模型通常捕捉一到两个突变,”他解释说,而病人的肿瘤可能有数十或数百个突变,这些突变可能会改变对药物的反应。捕获肿瘤的全部遗传复杂性可以通过在患者手术中移除和培养细胞来实现,然而,这样的体外建模并不能概括身体的生理影响,例如氧合、血液供应以及周围健康组织的影响等。

为了完成遗传和生理的复杂性,病人的细胞可以在老鼠体内生长。但是这些异种移植的动物需要几个月的时间来产生,而且饲养费用昂贵。

看“我的大老鼠(My Mighty Mouse)”

既然老鼠实验不仅费用昂贵,而且周期长。因此,Ross Cagan的团队转向了一种更便宜、速度更快的动物模型——果蝇——通过对后肠细胞的基因修饰,对人类结直肠癌的几个方面进行了建模,包括过度增殖、肿瘤内分层以及向远处转移的类似转移。研究小组提高了模型的遗传复杂性,至少在一定程度上再现了患者肿瘤的突变情况。

从一名53岁结直肠癌4期患者的原发肿瘤中提取的DNA全外显子组测序显示,存在100多个与癌症相关的突变。通过检测这些最可能的驱动突变——那些改变蛋白质功能、影响已知癌症基因或参与与癌症相关通路的突变——研究小组将突变名单缩小到6个。他们还确定了患者遗传的一些突变,从中挑选出最可能导致这种疾病的3种突变。

在果蝇胚胎的后肠上皮细胞中重现了这9种基因异常。然后,这些转基因果蝇被用于筛选121种美国食品药品管理局(FDA)批准的药物,这些药物要么是针对癌症,要么是与癌症相关的靶点作用,要么不是针对癌症,但据报道具有抗肿瘤效果。这些药物被混合到昆虫的食物中,科学家们追踪了它们的生存状况。

在不使用药物的情况下,只有不到20%的胚胎发育成蛹或成年果蝇,而当对121种药物分别进行测试时,存活率并没有上升。然而,进一步涉及药物组合的筛选显示,同时给予两种特定药物——曲米替尼(trametinib, KRAS抑制剂)和双膦酸盐药物(bisphosphonate drug,用于治疗骨质疏松症)——可将苍蝇存活率提高30%~60%

当这种药物组合给病人时,他的肿瘤缩小了45%。在接下来的11个月里,肿瘤仍然很小,尽管在前3个月之后,它们的大小略有增加,并且出现了2个新的肿瘤。在这段时间之后,病人转向了另一种化疗药物,研究人员也就未再继续跟踪病人了。

而导致病人病情变化似乎令人鼓舞,但是,未参与此项研究的哈佛医学院的发育遗传学家诺伯特·佩里蒙认为,“ 药物治疗究竟在多大程度上真正对患者病情有所帮助,难以确定。因为实际上没有对照可以参考,只有一个病人,我们不知道患者他会对单一药物的治疗效果如何。”不过诺伯特·佩里蒙补充说:“我认为论文的优势在于整体方法,” 诺伯特·佩里蒙他指的是使用基因复杂的体内模型进行药物筛选的好处。

Owen Sansom补充道:“这是一个非常棒的概念验证研究,展望未来,将会非常有趣……这是否会成为发现新的药物组合的令人兴奋的新方法,还有待深入研究。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Colorectal cancer remains a leading source of cancer mortality worldwide. Initial response is often followed by emergent resistance that is poorly responsive to targeted therapies, reflecting currently undruggable cancer drivers such as KRAS and overall genomic complexity. Here, we report a novel approach to developing a personalized therapy for a patient with treatment-resistant metastatic KRAS-mutant colorectal cancer. An extensive genomic analysis of the tumor’s genomic landscape identified nine key drivers. A transgenic model that altered orthologs of these nine genes in the Drosophila hindgut was developed; a robotics-based screen using this platform identified trametinib plus zoledronate as a candidate treatment combination. Treating the patient led to a significant response: Target and nontarget lesions displayed a strong partial response and remained stable for 11 months. By addressing a disease’s genomic complexity, this personalized approach may provide an alternative treatment option for recalcitrant disease such as KRAS-mutant colorectal cancer.




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