突破性的基因发现揭示了狼疮发生的原因

诸平

ANU researchers Professor Carola Vinuesa and Dr Simon Jiang. Credit: Australian National University

全身性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，简称SLE）也叫系统性红斑狼疮，是一种慢性的自体免疫性疾病。乃身体因不知明原因，促使免疫系统产生自身抗体攻击自身细胞和组织，导致发炎和组织损害。症状的严重程度因人而异，常见症状包含关节炎、发烧、胸痛、脱发、口腔溃疡、淋巴腺肿大、疲倦，及脸部疹等等，本疾病的病情会随病程有所变化，病情较严重的时期称为“发作”（Flares），病情较轻微的时期则称“缓解”。造成本疾病的原因仍尚不明朗，目前认为可能与激素、环境因子，及遗传有关。同卵双胞胎如果其中一个患病，另一个有24%的机会也会患病。其他可能的潜在危险因子还包含雌性激素、阳光、抽烟、维生素D缺乏症，以及其他感染因素。造成疾病的抗体一般为抗核抗体，并造成发炎。部分患者的症状不易诊断，需结合患者症状辅以实验室检验才能确诊。除了本疾病以外，另还有很多其他类型的红斑性狼疮，包含圆盘状红斑狼疮、新生儿红斑狼疮，以及亚急性皮肤红斑狼疮。

迄今仍无根治SLE的方法，目前使用的治疗药物包含NSAID、皮质类固醇、免疫抑制剂、羟氯喹，以及氨甲蝶呤。替代疗法的结果并没有实质帮助。SLE的患者预期寿命比起一般人为低，并提升了心血管疾病的风险，为患者最常见的死因。现代的疗法可使80%的患者存活15年以上。罹患此病的孕妇具有较高的风险，但通常能够成功生产。本疾病的发生率约为每10万人有20至70例，其中适婚年龄的女性的病例数为男性的9倍。罹病的年龄约于 15 至 45 岁之间。非裔、加勒比海人，及华裔的罹病率较高加索人为高。至于发展中国家的发生率目前仍未知。“红斑性狼疮”译自拉丁文“Lupus erythematosus”，其中“Lupus”一词指的是狼的意思，乃因18世纪期间人们相信该疾病是因狼咬而导致。

据澳大利亚国立大学（Australian National University，简称ANU）2019年5月17日提供的消息,ANU的研究人员首次表明，以前被忽视的罕见基因突变是导致狼疮的主要原因。这一发现将改变我们对狼疮病因的理解，并可能拯救更多的生命。因为狼疮是一种自身免疫性疾病，无法治愈。它的目标是身体健康的组织，引起炎症、损伤和疼痛。迄今为止，人们对该病的确切病因还知之甚少。多亏了ANU的研究人员Simon Jiang博士、Vicki Athanasopoulos博士和Carola Vinuesa教授的基因突破，这种情况才得以改变。

Simon Jiang博士花了6年时间，分析锁定在导致了这种疾病的DNA中的遗传指令。来自ANU的NHMRC卓越研究中心（NHMRC Centre for Research Excellence）——个性化免疫学中心(center for Personalised Immunology)的Simon Jiang博士说：“我们首次展示了在不到1%的人群中出现的罕见基因变异，是如何导致狼疮的，以及这些变异是如何在体内驱动狼疮的。直到现在，人们还认为这些罕见的变异在人类自身免疫和相关自身免疫性疾病中起着微不足道的作用。我们已经展示了大多数狼疮患者如何隐藏这些所谓的罕见基因变异，以及这些罕见基因变异如何导致免疫细胞不再正常工作。当这些细胞不再工作时，你的免疫系统就很难区分病毒和细菌，从而导致狼疮。”

这一发现为拯救生命，治疗狼疮和其他自身免疫性疾病的个体化治疗开辟了道路。

“靶向治疗有巨大的潜力，” Simon Jiang博士说，“我已经开始用靶向疗法来治疗这些罕见基因突变的人，而不是用副作用很多的非特异性疗法来轰击他们的免疫系统——目前治疗的主流就是这样处理的。由于我们研究的基因与其他自身免疫性疾病有关，我们的发现也可以应用于类风湿关节炎和1型糖尿病等疾病。”

这一发现也可能有助于识别和预测一个人的狼疮有多严重。Simon Jiang博士说：“狼疮是一种很难诊断的疾病。你可能有很多看起来像狼疮，闻起来像狼疮的疾病，但我们不能正式地称之为狼疮。

“现在只需要几周就能得到病人的基因组序列。我们可以观察免疫系统的行为，进行血液测试，通过基因组测序，我们可以把这些碎片拼接起来，看看是否是狼疮。”

Simon Jiang博士说，这个发现是他个人的一个胜利，因为他见过很多患有狼疮的人。

“当我还是一名初级医生的时候，我有一个40多岁的病人死于自身免疫性疾病，我们就是想不出哪里出了问题。这不应该发生，这对我影响很大。我想如果她现在来找我，我会做一些不同的事情。希望我能挽救救她的生命。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Simon H. Jiang, Vicki Athanasopoulos, Julia I. Ellyard, Aaron Chuah, Jean Cappello, Amelia Cook, Savit B. Prabhu, Jacob Cardenas, Jinghua Gu, Maurice Stanley, Jonathan A. Roco, Ilenia Papa, Mehmet Yabas, Giles D. Walters, Gaetan Burgio, Kathryn McKeon, James M. Byers, Charlotte Burrin, Anselm Enders, Lisa A. Miosge, Pablo F. Canete, Marija Jelusic, Velibor Tasic, Adrian C. Lungu, Stephen I. Alexander, Arthur R. Kitching, David A. Fulcher, Nan Shen, Todor Arsov, Paul A. Gatenby, Jeff J. Babon, Dominic F. Mallon, Carmen de Lucas Collantes, Eric A. Stone, Philip Wu, Matthew A. Field, Thomas D. Andrews, Eun Cho, Virginia Pascual, Matthew C. Cook & Carola G. Vinuesa. Functional rare and low frequency variants in BLK and BANK1 contribute to human lupus, Nature Communications，2019，10, Article number: 2201. DOI: 10.1038/s41467-019-10242-9. Published:17 May 2019

Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) is the prototypic systemic autoimmune disease. It is thought that many common variant gene loci of weak effect act additively to predispose to common autoimmune diseases, while the contribution of rare variants remains unclear. Here we describe that rare coding variants in lupus-risk genes are present in most SLE patients and healthy controls. We demonstrate the functional consequences of rare and low frequency missense variants in the interacting proteins BLK and BANK1, which are present alone, or in combination, in a substantial proportion of lupus patients. The rare variants found in patients, but not those found exclusively in controls, impair suppression of IRF5 and type-I IFN in human B cell lines and increase pathogenic lymphocytes in lupus-prone mice. Thus, rare gene variants are common in SLE and likely contribute to genetic risk.