路漫漫其修远兮分享 http://blog.sciencenet.cn/u/zhpd55 追求科学,勇于探索,苦海无涯,愿作小舟。

博文

美巴工程师重建黄蜂毒素作为抗生素药物 精选

已有 3451 次阅读 2018-12-10 14:38 |个人分类:饮食与健康|系统分类:海外观察| 蜂毒素, 氨基酸, 抗生素

美巴工程师重建黄蜂毒素作为抗生素药物

诸平



据美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of TechnologyMIT)2018127提供的消息,美国和巴西的工程师联合已经由一种天然南美黄蜂产生的肽类物质开发出新的抗菌肽药物Fig. 1


Fig. 1 MIT engineers have developed new antimicrobial peptides based on a naturally occurring peptide produced by a South American wasp. Credit: Wikimedia, Charles J. Sharp 

黄蜂(wasps)和蜜蜂(bees)等昆虫的毒液中的化合物可以杀死细菌。不幸的是,许多这些化合物也对人有毒,使其无法作为抗生素药物加以利用。MIT和巴西的研究人员合作,在对南美洲的黄蜂毒素的抗菌性进行了系统研究之后,现在已经创建了对细菌细胞有毒性而对人体细胞无毒的变异肽类物质。相关研究结果已经于2018年12月7日在《自然通讯生物学》(Nature Communications Biology)杂志网站上发表——Marcelo D. T. Torres, Cibele N. Pedron, Yasutomi Higashikuni, Robin M. Kramer, Marlon H. Cardoso, Karen G. N. Oshiro, Octávio L. Franco, Pedro I. Silva Junior, Fernanda D. Silva, Vani X. Oliveira Junior, Timothy K. Lu & Cesar de la Fuente-Nunez. Structure-function-guided exploration of the antimicrobial peptide polybia-CP identifies activity determinants and generates synthetic therapeutic candidates. Communications Biology, 2018, Volume 1, Article number: 221. DOI: 10.1038/s42003-018-0224-2. 附上原文,仅供参考。

2018 Structure-function-guided exploration of the antimicrobial peptide.pdf

巴西-美国研究人员合作

在动物老鼠的一项研究实验,MIT研究人员发现,他们最强的肽可以完全消除铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa,这是引起呼吸道和其它感染的一种细菌,而且对多数抗生素产生抗药性。MIT博士后Cesar de la Fuente-Nunez我们已经使用一种有毒分子到是一种可治疗感染的分子,通过系统地分析这些肽的结构和功能,我们已经能够对其性质和活性进行调整。

Cesar de la Fuente-Nunez是论文的3名通讯作者之一,Timothy K. LuMIT的电气工程和计算机科学以及生物工程的一名副教授,也是通讯作者之一,Vani Oliveira是巴西ABC联邦大学(Federal University of ABC in Brazil)自然和人类科学中心(Centro de Ciências Naturais e Humanas)的一名副教授,也是通讯作者之一。论文的第一作者是Marcelo D. T. Torres,这是一名MIT前访问学者。参加此项研究的人员还有MIT生物工程系、电气工程与计算机科学系,电子学研究实验室、微生物信息学和治疗学中心(The Center for Microbiome Informatics and Therapeutics)、MIT合成生物学中心(MIT Synthetic Biology Center)合成生物学课题组、MIT和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)、MIT比较医学部(Division of Comparative MedicineMIT);巴西的巴西利亚大学医学院(Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília)、巴西利亚天主教大学(Universidade Católica de Brasília)以及巴西格兰德营的敦博斯克天主教大学(Universidade Católica Dom Bosco, Campo Grande, Brazil)以及巴西圣保罗的布坦坦研究所(Instituto Butantan, São Paulo, Brazil)的研究人员。

分泌毒液的变体(Venomous variants

作为它们的免疫防御系统的一部分,许多生物包括人类,可产生可以杀死细菌的肽。为了有助于对抗耐药细菌的出现,许多科学家一直在努力将这些肽改造成作为潜在的新药。

de la Fuente-Nunez和他的同事在这项研究中,专注于从黄蜂(Polybia paulista)中分离出来肽类化合物。这种肽分子很小,仅仅有12氨基酸。巴西和美国的研究人员相信可以创建一些不同的肽的变体,并对其进行测试,看看它们是否对微生物具有更强的效力,而对于人体的有害性更小。

de la Fuente-Nunez说:“这是一种足够小肽,可以试着改变氨基酸残基,尽可能尝试找出每种变体的氨基酸组合都是如何导致抗菌活性和毒性的。”

像许多其他抗菌肽一样,这种毒液衍生的肽被认为是通过扰乱细菌的细胞膜而杀死微生物。这种肽具有一种α螺旋结构,这是已知的与细胞膜之间有强烈地相互作用。

在第一阶段的研究中,研究人员创建了一个几十种原始肽的变体,然后测量这些变化如何影响肽的螺旋结构和疏水性,这也有助于了解肽类物质与细胞膜相互作用。然后测试这些肽对7种细菌和2种真菌的作用,其结构和物理化学性质可能与他们的抗菌效力有关。

根据他们确定的构效关系(structure-function relationships),然后研究人员设计了的另外几十种肽进行进一步的测试。他们能够确定疏水氨基酸和带正电的氨基酸的最佳比例,他们还发现了一组氨基酸,任何变化都会影响分子的整体功能。

对抗感染

为了测量这些肽的毒性,研究人员在实验室的培养皿中,将其暴露于人类胚胎肾细胞生长。他们选择了最有前途的化合物用感染铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的小鼠进行测试,这种细菌就是常见的引起呼吸道和尿路感染的细菌,并发现一些肽可以减少感染。其中之一,在高剂量情况下甚至可以完全消除感染。

de la Fuente-Nunez说:“4天后,这种化合物可以完全清除感染,这是相当惊人的,令人兴奋的是与其他实验抗菌素或其他抗生素相比较,这种现象在我们过去采用同样特定的小鼠模型的测试中,通常是不会看到的。”

研究人员已经开始创建他们希望能够在低剂量情况下清除感染的附加变体。De la Fuente-Nunez还计划在2019年他进入美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)任职时,将这种方法应用到其他类型的天然抗菌肽研究。他说,“我的确认为我们在此学到的一些原则可以适用于源于自然的其他类似,像螺旋性和疏水性之类对于很多这些分子来说都是非常重要的,而且我们在此学到的一些规则,绝对可以被加以外推,应用于其他类似物的研究。”

更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Antimicrobial peptides (AMPs) constitute promising alternatives to classical antibiotics for the treatment of drug-resistant infections, which are a rapidly emerging global health challenge. However, our understanding of the structure-function relationships of AMPs is limited, and we are just beginning to rationally engineer peptides in order to develop them as therapeutics. Here, we leverage a physicochemical-guided peptide design strategy to identify specific functional hotspots in the wasp-derived AMP polybia-CP and turn this toxic peptide into a viable antimicrobial. Helical fraction, hydrophobicity, and hydrophobic moment are identified as key structural and physicochemical determinants of antimicrobial activity, utilized in combination with rational engineering to generate synthetic AMPs with therapeutic activity in a mouse model. We demonstrate that, by tuning these physicochemical parameters, it is possible to design nontoxic synthetic peptides with enhanced sub-micromolar antimicrobial potency in vitro and anti-infective activity in vivo. We present a physicochemical-guided rational design strategy to generate peptide antibiotics.




http://blog.sciencenet.cn/blog-212210-1150843.html

上一篇:患癌名人录
下一篇:延长寿命基因作用大于低温

3 郑永军 孙杨 shenlu

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备14006957 )

GMT+8, 2019-10-18 01:52

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部