Science: 重写我们对胃肿瘤的理解

诸平

据加拿大麦吉尔大学（McGill University）2018年7月26日提供的消息,加拿大和美国的研究人员合作，2018年7月27日发表于《科学》（Science）的研究成果——M. C. Poffenberger, A. Metcalfe-Roach, E. Aguilar, J. Chen, B. E. Hsu, A. H. Wong, R. M. Johnson, B. Flynn, B. Samborska, E. H. Ma, S.-P. Gravel, L. Tonelli, L. Devorkin, P. Kim, A. Hall, S. Izreig, E. Loginicheva, N. Beauchemin, P. M. Siegel, M. N. Artyomov, J. J. Lum, G. Zogopoulos, J. Blagih, R. G. Jones. KB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis.Science，2018, 361(6400): 406-411. DOI: 10.1126/science.aan3975. 重写了我们对于胃癌的理解。参加此项研究的除了加拿大麦吉尔大学的科研人员之外，还有美国基因公司（Genentech）、华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）、华盛顿大学圣路易斯分校（Washington University at St. Louis）人类免疫和免疫疗法中心、美国大急流城的Van Andel研究所癌症和细胞生物学中心（Center for Cancer and Cell Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids）；另外还有加拿大蒙特利尔大学（University of Montreal）、 加拿大维多利亚大学（University of Victoria）等机构的研究人员也参与了此项研究。

Artist rendition of a growing stomach polyp from a Peutz-Jeghers Syndrome patient. The red cells represent pro-inflammatory T cells that promote polyp development. Credit: Ella Maru Studio

在对抗癌症过程中，免疫系统可以是一个重要的盟友。加拿大麦吉尔大学等机构的科学家合作2018年7月27日发表于《科学》（Science）杂志的一项研究表明,反过来也可能真的，免疫系统可能会引发异常炎症，形成胃肿瘤的发展。此类患者具有遗传性癌症综合征，也称为Peutz-Jeghers综合症 (Peutz-Jeghers Syndrome ，PJS)。这些发现可能促使对PJS患者和其他胃肠道癌症患者的重新思考，胃肿瘤究竟怎样形成的？大麦吉尔大学等机构科学家的合作成果，也许将打开基于针对炎症而非肿瘤细胞的潜在新疗法之门。

一种罕见的遗传性癌症综合征

Peutz-Jeghers综合症(PJS)是一种罕见的遗传性疾病，就全球而言，这种疾病的患者所占比例大约为15万分之一。PJS是由不活跃基因(STK11/LKB1)的突变引起的, (STK11/LKB1)的作用就像是一种肿瘤抑制因子和细胞生长、代谢、生存和极性(不同元素的细胞组织)的调节因子。这种疾病的最初迹象是在人的嘴巴、眼睛以及鼻孔周围出现深蓝色或棕色斑点。患者还出现良性息肉，在胃和消化道粘膜上有大量细胞形成息肉。当年龄到达65岁时, PJS患者有超过90%的人可能患癌症,主要包括胰腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌或乳腺癌等。目前对于PJS病还没有治愈的良策妙计。监测病人的癌症发展,往往需要手术切除息肉预防肠道阻塞和出血。

研究人员寻找治愈PJS的方法长期一直关注STK11基因，其在胃肠道上皮细胞中所扮演的角色。胃肠道的息肉最终可能会形成肿瘤，但在以加拿大美吉尔大学为基础研究人员领导的老鼠实验中，偶然发现研究人员把注意力放在一个完全不同的方向即免疫系统。

一个新的关注：免疫系统

Julianna Blagih博士（Dr. Julianna Blagih）正在研究STK11 / LKB1在免疫细胞中的作用，作为她在麦吉尔大学博士论文的一部分,发现只有在保护我们的身体免受感染的免疫系统的T细胞中，毁坏STK11基因的老鼠胃肠道肿瘤的发展类似于那些患有PJS的人群中发现的，这个观察是在Julianna Blagih博士和她的博士导师Russell Jones博士（Dr. Russell Jones）的带领下,探索免疫细胞如何可能导致这种疾病的发展。

该研究的通讯作者、麦吉尔古德曼癌症研究中心及生理学系（Department of Physiology and the Goodman Cancer Research Centre at McGill）的副教授Russell Jones博士说, “这是一个很好的例子,一个在实验室中的基础科学的随机发现如何可以导致引起疾病的新想法,而且也可能是潜在的新疗法。当我们进一步深入研究时,我们确认这些不仅仅是简单的随机结果，具有这些突变的小鼠T细胞，在其胃肠道发展为炎症和息肉的过程与PJS患者是类似的。”

此外, Maya Poffenberger博士（Dr. Maya Poffenberger）不仅是本研究的第一作者，而且是Russell Jones博士研究小组的成员之一。Maya Poffenberger博士发现,在PJS患者的息肉中发现了炎症迹象。她还发现当服用中断特定的炎症通路的药物时，可以降低遗传上易感小鼠的息肉发展。

改变Peutz Jeghers综合症的范式

Russell Jones博士补充说,“基本上,我们的工作改变了我们对于此疾病的思考,与我们现在关注了解免疫系统怎样导致息肉发展。我们希望我们的发现将导致对于PJS患者和其他胃肠道癌症新的治疗方法。对此我们非常兴奋。”

Russell Jones博士下一步是使用小鼠模型和继续与麦吉尔大学健康中心(McGill University Health Centre， MUHC)的同事们如George Zogopoulos和William Foulkes等合作，研究在胃肠癌患者中炎症的作用。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Explore further: New therapeutic targets for tumours associated with chronic inflammation

Inflammation promotes gut polyposis（炎症促进肠息肉病）

Peutz–Jeghers Syndrome (PJS) causes benign polyps in the gut and a higher risk of several cancers caused by mutations in the tumor suppressor gene STK11, which encodes liver kinase B1 (LKB1). LKB1's role in this disease is thought to be related to its tumor suppressor function. Now, Poffenberger et al. show that the T cell–specific heterozygous deletion of Stk11 is sufficient to reproduce PJS symptoms in mice (see the Perspective by Hollstein and Shaw). Polyps in mice and humans are characterized by immune cell infiltration, enhanced STAT3 signaling, and increased levels of inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6). Targeting STAT3 signaling, IL-6, or T cells ameliorated the polyps, suggesting potential therapies for this disease.

Science, this issue p. 406; see also p. 332

Abstract

Germline mutations in STK11, which encodes the tumor suppressor liver kinase B1 (LKB1), promote Peutz–Jeghers syndrome (PJS), a cancer predisposition syndrome characterized by the development of gastrointestinal (GI) polyps. Here, we report that heterozygous deletion of Stk11 in T cells (LT^het mice) is sufficient to promote GI polyposis. Polyps from LT^het mice, Stk11^+/− mice, and human PJS patients display hallmarks of chronic inflammation, marked by inflammatory immune-cell infiltration, signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) activation, and increased expression of inflammatory factors associated with cancer progression [interleukin 6 (IL-6), IL-11, and CXCL2]. Targeting either T cells, IL-6, or STAT3 signaling reduced polyp growth in Stk11^+/− animals. Our results identify LKB1-mediated inflammation as a tissue-extrinsic regulator of intestinal polyposis in PJS, suggesting possible therapeutic approaches by targeting deregulated inflammation in this disease.