Nat Commun: 用面包酵母生产青霉素

诸平

据物理学家组织网（Phys.org）2017年5月4日报道，英国伦敦帝国理工学院（Imperial College London）合成生物学与创新中心、生物工程系、SynbiCITE创新与知识中心（SynbiCITE Innovation and Knowledge Centre） 的研究人员合作，利用面包房使用的酵母菌来制取青霉素分子。下面图片是来自维基百科的啤酒酵母菌(Sacharomyces cerevisiae)细胞的DIC显微镜观测结果。

Sacharomyces cerevisiae cells in DIC microscopy. Credit: Wikipedia.

来自英国伦敦帝国理工学院的合成生物学家已经对面包房使用的酵母进行了重组，利用重组酵母细胞生产非核糖体肽抗菌青霉素（nonribosomal peptide antibiotic penicillin）。实验室的实验结果显示,英国伦敦帝国理工学院的合成生物学家他们能够证明这种酵母对链球菌的细菌（streptococcus bacteria）抗菌性能。此项研究的作者,于2017年5月4日在《自然通讯》（Nature Communications）杂志网站上发表——Ali R. Awan, Benjamin A. Blount, David J. Bell, William M. Shaw, Jack C.H. Ho, Robert M. McKiernan, Tom Ellis. Biosynthesis of the Antibiotic Nonribosomal Peptide Penicillin in Baker’s Yeast（点击可以下载bioRxiv预印本文库论文）. Nature Communications, 2017, 8: 15202. doi:10.1038/ncomms15202（其实主要内容已经早在2016年9月15日就公布于bioRxiv预印本文库）。作者在《自然通讯》杂志发表的文章指出，他们的新方法表明使用这种生物学合成方法，可为新抗生素的有效发现另辟了一条蹊径。这将开启从非核糖体肽家族（nonribosomal peptide family）利用重新设计酵母细胞来开发新型抗生素和抗炎药物的可能性。

非核糖体肽（Nonribosomal peptides）通常是由细菌和真菌产生的,是当今大多数抗生素形成的基础，而且制药公司一直在尝试用非核糖体肽来制造传统的抗生素。抗菌素耐药性的增加意味着需要使用基因工程技术从细菌和真菌当中来寻找新的抗生素。然而,基因工程对于可能具有抗菌属性的真菌和细菌也面临挑战，是因为科学家们缺乏合适的工具,而且菌类生长所需要特殊的条件，在实验室环境中也难以满足；但另一方面是面包酵母对于基因工程师来说则易于操作。科学家可以将细菌和真菌的DNA嵌入到酵母之中进行实验,为抗生素生产研究提供一个可行的新宿主。酵母合成生物学方法的崛起将允许研究人员制造和测试许多可以产生一个全新系列新抗生素的新型基因组合。不过,论文作者同时敏锐地指出,这项研究仍处于初级阶段。虽然这种方法的确有成功的希望,但是他们迄今为止只能少量生产非核糖体肽抗生素青霉素。需要做更多的研究,看看是否可以适应寻找其他化合物，而且可以达到商业化批量生产的水平。英国伦敦帝国理工学院（Imperial College London）合成生物学中心的汤姆·艾利斯博士（Dr Tom Ellis）解释说:“人类对酵母的探索已经有数千年之久。从酿造啤酒到烘烤面包一直在拓展酵母的应用范围,最近将其应用制造像抗疟疾药物这样的化合物,酵母一直就是许多制作过程背后的微观主力（microscopic workhorse）。耐药超级细菌的出现已经使我们深深感到研究新型抗生素的紧迫感。我们的实验表明,酵母可以用于设计来生产一种众所周知的抗生素。此方法开辟了利用酵母探索大量未开发的非核糖体肽家族化合物宝藏，开发新一代抗生素和抗炎药的可能性。”

以前已经有科学家证明，他们能重新设计一种不同的酵母用来生产青霉素。然而,这种酵母与伦敦帝国理工学院的研究者使用的面包酵母相比，它难以理解即不服从于基因操作,因此,如果将其应用于生物学合成，开发新型抗生素的适应性不佳。在他们的实验中,研究小组使用了来自丝状真菌（filamentous fungus）的基因,非核糖体肽青霉素就是天然地由其而派生的。这些基因造成的酵母细胞经过两步生化反应过程生产非核糖体肽青霉素。首先是酵母细胞经过一个复杂的反应，形成非核糖体肽作为基础的“骨架”分子,然后由一组深一层的真菌酶对其进行修饰,将其转变成具有活性的抗生素。

在实验过程中,研究团队发现他们不需要从酵母细胞内提取青霉素分子。相反,是酵母细胞将青霉素分子直接驱逐到溶液当中。这意味着此研究团队仅仅将此溶液添加到包含链球菌细菌（streptococcus bacteria）的培养皿中观察其有效性即可。在未来,这种方法可以极大地简化分子检测和生产过程。

伦敦帝国理工学院生物工程系阿里·阿万博士（Dr Ali Awan）,也是此项研究成果的合作者解释道:“真菌产生有杀菌功效的青霉素的演变能力已经有数百万年之久，而我们科学家仅仅使用酵母的历史充其量也只有百年左右,但是现在,我们为了制得青霉素已经开发了改良酵母的蓝图,我们坚信可以进一步完善该方法，在未来将其用于创建新型药物。我们相信酵母可以成为未来新型微型加工厂（mini-factories）,帮助我们尝试非核糖体肽家族的新化合物，开发能够逆转抗菌素耐药性的药物。”

伦敦帝国理工学院的研究团队目前正在寻找新的资金来源以及新的企业合作者，使他们的研究更上一层楼。

艾利斯博士补充道:“圣玛丽医院医学院（St Mary's Hospital Medical School）的亚历山大·弗莱明爵士（Sir Alexander Fleming）首次发现了青霉素,此学院现在也是伦敦帝国理工学院的一部分。弗莱明爵士当年就预测到在他发现青霉素之后，抗生素的耐药性也会随之进一步发展。我们希望以某种方式在弗莱明爵士遗产的基础上进行拓展研究,与企业界和学术界共同合作使用生物学合成技术开发下一代抗生素。”

更多信息请注意浏览原文：ncomms15202.pdf。