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和癌症作斗争(58)完胜化疗!首个治疗乳腺癌的PARP靶向药上市! 精选

已有 7845 次阅读 2018-2-4 13:32 |系统分类:科普集锦

|菠萝

2018年刚开年就有好消息:阿斯利康的新型靶向药Olaparib(奥拉帕利)被FDA开了绿灯,上市治疗携带遗传性BRCA基因突变的乳腺癌患者。

Olaparib属于最近很热门的PARP抑制剂,是全球第一个针对这个患者群的新型药物。

那么,遗传性BRCA基因突变是啥?什么是PARP抑制剂?Olaparib效果如何?它还能治疗哪些癌症类型?今天就聊聊这个。

什么是遗传性BRCA突变?

基因突变是癌症发生的必要因素,所有的癌细胞都有突变。对于乳腺癌来讲,多数患者的突变是后天环境和生活因素造成的,但对少数人而言,先天遗传因素起了决定性作用。

先天因素中最有名的就是遗传性BRCA突变。整体来看,约5%的乳腺癌患者是因此生病。

为啥有BRCA突变容易患癌呢?

由于环境的影响,我们身体里随时随地都在发生DNA突变,而BRCA是负责修复体内DNA错误的重要蛋白,一旦它们突变失效,DNA修复能力就会大大减弱,细胞会更容易积累突变,患癌概率也就大大增加了。



一位乳腺癌或卵巢癌患者,如果直系血亲里有下面情况之一,那携带BRCA突变概率就很高:

·       50岁前得乳腺癌

·       一人两侧乳房都得乳腺癌

·       一人同时得乳腺癌和卵巢癌

·       多人得乳腺癌或卵巢癌

·       男性得乳腺癌

全世界最著名的遗传性BRCA突变携带者就是好莱坞影星朱莉。

这位世界最性感女人之一,由于携带母亲遗传下来的BRCA1基因突变,预测87%概率会在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌,于是她在事业巅峰期,37岁做了预防性双侧乳腺切除,39岁又做了卵巢切除,震惊世界。


为啥Olaparib有效?

Olaparib属于PARP抑制剂,顾名思义,它的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARPBRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白,是守护我们细胞健康的左右护法

PARP抑制剂之所以对BRCA突变的患者有效,是因为BRCA突变的癌细胞比正常细胞更离不开PARP

为啥呢?因为BRCA突变带来的DNA修复缺陷对癌细胞来说是双刃剑。

一方面,它是优势,让癌细胞能更快地发生基因突变,进化得更快,更容易产生耐药性。

另一方面,它是劣势,因为已经有缺陷的癌细胞如果再没了PARP,就会导致彻底的DNA崩盘,很快就会死亡。就像黑社会,一点混乱是优势,彻底混乱也得崩盘。

反之,正常细胞即使遇到PARP抑制剂后,由于BRCA蛋白还在,所以仍能比较正常地修复DNA,能活下来。


Olaparib临床数据如何?

这个药被批准上市,主要是根据3百多名患者参与的大型临床试验。结果不错,因此发表在顶尖的《新英格兰医学杂志》上。



参与试验的患者已经对传统疗法耐药,以往而言,她们唯一选择就是各种化疗。但现在她们有了新希望,因为临床试验中, Olaparib完胜化疗!

客观响应率,Olaparib59.9%,化疗组28.8%。新药10

显著副作用比例,Olaparib36.6%,化疗组50.5%。新药20

无进展生存期,Olaparib7个月,化疗组4.2个月。新药30


从各个指标来看,对这些患者Olaparib都是比化疗更好的选择。

新药降低了42%的肿瘤进展或死亡风险。考虑到参与试验的都是复发或耐药的患者,缺乏有效治疗手段,预后很差。这样的改善是很有意义的。

值得一提的是, Olaparib还是几十个针对乳腺癌的临床试验正在进行,包括作为一线治疗(诊断后就用,不等到耐药),或作为根治手术后的辅助治疗(预防复发),等等。

根据以往的经验,这些情况下的数据会比用在耐药患者身上的时候更好,很值得期待。


还有哪些人可以使用这个药?

虽然这是第一次获批用于治疗乳腺癌,但Olaparib早在2014年已经在美国上市,最初是用于治疗卵巢癌。

乳腺癌和卵巢癌会是这类PARP抑制剂目前的主要舞台,但它的价值远不止于此。

一方面,BRCA突变肿瘤广泛存在,包括前列腺癌、输卵管癌,肺癌、胰腺癌等。比如在一个2期临床试验中,Olaparib对近90%携带BRCA突变的前列腺癌都有效。

另一方面,没有BRCA突变的患者也可以获益。PARP抑制剂对有同源重组缺陷的肿瘤都可能起效,BRCA突变肿瘤只是其中一部分。科学家已经发现了很多类似BRCA突变肿瘤:它们本身没有BRCA基因突变,但发病分子机制类似,也适用PARP抑制剂。这背后的科学咱们下次再详细讲。

特别巧的是,就在昨天,Olaparib刚刚成为第一个在日本上市的PARP抑制剂!重点是,不管有没有BRCA基因突变,只要是最初对铂类化疗药敏感,后来复发的卵巢癌都可以用。

毫无疑问,越来越多患者会从PARP抑制剂这类新药中受益。期待听到更多的好消息!

参考文献:

1FDA approvesfirst treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation.FDA News Release January 12, 2018

2Olaparib forMetastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal of Medicine. June 4, 2017

3BRCAnessrevisited. Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.

4Deficiency inthe Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.

5DNA-repairdefects and olaparib in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373,1697–1708.

作者:菠萝,本名李治中,美国杜克大学癌症生物学博士,癌症科普作家。著有《癌症.真相:医生也在读》《癌症.新知:科学终结恐慌》,荣获“2015中国好书”,第十一届文津图书奖。联系作者:checkpoint_1@126.com

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2 苏德辰 黄永义

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