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复方华蟾素组方和治疗艾滋病研究*

已有 4389 次阅读 2013-5-21 20:52 |个人分类:论文报告|系统分类:论文交流| 山东省, 传染病学, 治疗艾滋病, 华蟾素

徐向田山东医学高等专科学校传染病学教研室

地址：山东省临沂市兰山区清河北路438号 276004电话：0539-8307778 Email：xiangtianxu@126.com

摘要复方华蟾素(发明专利号:ZL96115972,又称安体维康)是经多年临床研制的中药复方制剂（鲁药制字号:99Z0601-10），具有清热解毒、疏肝活血、健脾利湿之功效。本文简要介绍复方华蟾素胶囊的组方和成份、毒理实验、体外抗艾滋病毒、免疫调节实验、I期临床试验和治疗艾滋病疗效初步观察结果。并对本药按照中医“以毒攻毒”治则治疗艾滋病理论依据和发展前景进行讨论和展望。

关键词 复方华蟾素;艾滋病;HIV;增强免疫;临床试验

艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病。目，西药HAART疗法的应用，使艾滋病变成了慢性可控性疾病，但存在不能治愈、价格昂贵、毒副作用、耐药性等方面的缺点。因此，借助中医的优势，从传统中医中药里寻找新的治疗方法显得极其重要。

艾滋病属于中医“疫病”的范畴。辨证分型应为虚、实两大类。疫毒传染，邪毒内伏，正气大虚，留而为病，百病丛生，乃是中医学对艾滋病的认识。中医药治疗艾滋病治法治则上，立足于扶正祛邪并举。选方用药时，从“清热解毒、补肾健脾、填精补髓、扶正祛邪”等方面着手。另有以毒攻毒法、疏肝解郁法、益气养阴法、温补肝肾法等。初期一般以驱邪为主，兼以扶正；中期扶正祛邪并重；后期扶正固本、培补气血。

“以毒攻毒”是中医药学一个重要医理和治则。依据中医“以毒攻毒”传统理论，应用从蟾皮中提取的华蟾素治疗乙肝获得较好疗效，并于临床和实验研究中找到了许多科学证据^[1-4]。根据乙肝病毒（HBV）和艾滋病毒（HIV）在生物学和流行病学方面的相似性，笔者提出了“以毒攻毒”治疗艾滋病的设想，研制了服用方便的复方华蟾素 (发明专利号:ZL96115972；鲁药制字号:99Z0601-10；国家药监局临床批号:2006L01147)^[5], 先后进行了组方和成份研究、毒理实验、体外抗艾滋病毒、免疫调节实验、I期临床试验和治疗艾滋病疗效初步观察等。

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* 国家科技部创新基金项目，编号：01C26213700154

1 多元组方和成份研究

1.1 多元组方研究

复方华蟾素胶囊以蟾皮、虎杖为君药。蟾皮辛凉微毒，能清热解毒，利水消胀,有良好攻毒消肿辟秽之功能，多用于痈疽，肿毒，瘰疬，肿瘤，疳积腹胀，慢性气管炎的治疗。本方以白花蛇舌草、黄芩为臣药。白花蛇舌草，性味苦甘寒，归心、肝、脾、肺经。具有清热解毒，利湿消肿之功效，可治湿热黄疸。方以丹参、黄芪、白术为佐药。丹参，性味苦寒，归心、心包、肝经。具有活血化瘀，凉血消肿，除烦安神之功效。黄芪又能补气生血，用于气血两虚证。白术，性味苦甘温，归脾、胃经。善于补脾气，燥化水湿，为补脾要药，用于脾胃气虚，运化失常。方中香附为使药。香附味辛能散，微苦能降，微甘能和，性平不寒，芳香走窜，善于疏肝理气解郁，有“气病之总司”之称。

按“君臣佐使”原则,本方具有整体性、完整性和系统性特点。共有清热解毒，疏肝活血，健脾利湿之功能。

1.2 主要成份和药理作用

复方华蟾素胶囊药物分类、功用、主要成份和药理作用见表1。

表1 复方华蟾素胶囊处方和主成份表

分类中药功用主要成分药理作用

君药干蟾皮清热解毒，利水消胀华蟾素抗HBV、抗HIV、增强免疫力

虎杖清热利湿，化瘀止痛白藜芦醇、大黄素促胆红素代谢、抑制癌细胞

臣药白花蛇舌草清热解毒，利湿消肿黄酮化合物抗病毒、抑制癌细胞

黄芩清热燥湿，凉血止血黄芩苷抗HIV、促进胆红素代谢

佐药丹参活血化瘀，凉血消肿丹参酮抗氧化、扩血管

黄芪补脾生阳，补气生血黄芪多糖增强免疫、诱生干扰素

白术脾胃气虚，运化失常挥发油、多糖调节胃肠功能

使药香附疏肝理气，解郁挥发油、香附酮抗炎、镇痛

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2.毒理研究

急性毒性试验中发现小鼠口服复方华蟾素胶囊1日内的最大耐用量为528g生药/kg，按公斤体重计算，该剂量是临床用药量的889倍，观察7日，未见任何毒性反应。药物对细胞的毒性作用中发现其CD₅₀为 2.5mg/ml。6个月的大鼠饲喂复方华蟾素胶囊长期毒性试验观察均未见动物异常反应。血液学、肝功能、肾功能、尿液、心电图、重要脏器系数等检测亦未见明显改变。病理检验结果：对照组和复方华蟾素胶囊高、中、低剂量组动物脏器组织均未见因药物引起的病理形态学改变^[1]。

4 抗HIV实验研究

为研究复方华蟾素胶囊对艾滋病病毒I型(HIV-1)有无抑制作用,按国际通行方法进行了体外抗HIV实验，对复方华蟾素胶囊的抗HIV效果进行评价。结果复方华蟾素合剂在所试剂量0.039％～0.156％范围内,对HIV-1有一定抑制作用,抑制率达86.95％,50％有效浓度为0.037％,治疗指数(TI)为6^[6]。

5．增强免疫功能实验研究

5.1 对小鼠脾脏B淋巴细胞转化的影响

为观察复方华蟾素对环磷酰胺（cy）所致免疫功能低下小鼠B淋巴细胞转化的刺激和增强体液免疫作用。于给药第11天，造成小鼠免疫功能低下。结果模型组脾B淋巴细胞转化刺激指数较对照组明显下降（p<0.001），cy所致免疫功能低下模型成功；阳性对照药珍奥核酸、复方华蟾素3.2g、6.4g生药/kg两剂量组能显著升高cy所致免疫功能低下小鼠脾脏B淋巴细胞转化的刺激指数（p<0.01、p<0.01、p<0.05）^[1]。

5.2 增强小鼠脾脏T淋巴细胞转化实验

为观察复方华蟾素对环磷酰胺（cy）所致免疫功能低下小鼠Ｔ淋巴细胞转化的刺激和增强体液免疫作用。于给药第11天，造成小鼠免疫功能低下。结果模型组脾脏T淋巴细胞转化的刺激指数明显低于对照组（p<0.05），表明环磷酰胺（cy）所致小鼠免疫功能低下模型成功；阳性对照药珍奥核酸、复方华蟾素胶囊3.2g、6.4g生药/kg两剂量能明显增强cy所致免疫功能低下小鼠脾脏T淋巴细胞转化的刺激指数（p均<0.05）^[1]。

5.3 对小鼠网状内皮系统（RES）吞噬功能的影响

为观察复方华蟾素对环磷酰胺（cy）所致免疫功能低下小鼠网状内皮系统（RES）吞噬功能的影响。于给药第18天，一次性腹腔注射环磷酰胺（cy）100mg/kg。结果阳性对照药珍奥核酸的吞噬指数K和吞噬活性α较模型组明显增高（p<0.05、p<0.05），复方华蟾素3.2g/kg明显增高吞噬活性α（p<0.05），表明珍奥核酸和复方华蟾素3.2g/kg，对cy所致小鼠RES的吞噬功能抑制有一定的拮抗作用^[1]。

6 新药I期临床试验

根据国家药品监督管理局2006L01147号批文的要求，按照《新药审批办法》，《药品临床试验管理规范》（GCP），《中药新药临床研究指导原则》和复方华蟾素胶囊的化学组成、功能主治、药效学、毒理学研究资料，对复方华蟾素胶囊进行了Ⅰ期临床人体耐受性试验，结果复方华蟾素胶囊单次口服给药，在2-15粒范围内，24h未见重要生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）有明显改变，无不适主诉，未有异常症状体征，未见血液学、肝肾功能、凝血功能、尿便、心功能等有明显异常改变，实验室检查有3例肝功能异常。复方华蟾素胶囊多次口服给药4粒、5 粒/次，每天3次，连续7天，未见重要生命体征有明显改变，无不适主诉，未有异常症状体征，血液学、肾功能、凝血功能、便、心功能等有明显异常改变。试验期间所有受试者均无严重不良事件。

7 临床疗效初步观察

由卫生部艾滋病预防与控制中心主持，在河南郑州六院治疗观察艾滋病毒感染者5例。临床应用复方华蟾素胶囊治疗艾滋病3例,4粒/次，3次/d，饭后口服。用药3个月时,2例HIV载量下降;1例症状明显改善。治疗HIV携带者2例,服药3个月时,1例HIVRNA有下降趋势,1例无效。研究发现复方华蟾素胶囊能降低患者血中HIV载量,改善患者症状。初步疗效观察发现复方华蟾素胶囊治疗艾滋病比治疗HIV携带者的疗效要好^[6^]。

8 讨论

复方华蟾素胶囊按我国新药标准进行药理、毒理、免疫增强、质量标准等方面药学研究，并进行了临床观察和实验研究。获得了大量详实、可靠的临床和实验研究资料。

本研究①按“君臣佐使”原则组方，符合中医理论的辨证论治要求。②急性毒性试验和长期毒性试验未见任何毒性反应。③体外对复方华蟾素抗HIV效果进行评价，结果复方华蟾素合剂对HIV-1抑制率达86.95％,50％有效浓度为0.037％,治疗指数(TI)为6。④复方华蟾素3.2、6.4g生药/kg两剂量均能明显增强cy所致免疫功能低下的刺激指数；均能明显增强小鼠T淋巴细胞转化的刺激指数；能明显增强小鼠RES的吞噬活性。提示该药对非特异性和T淋巴细胞免疫功能均有一定的增强作用。⑤Ⅰ期临床人体耐受性试验未见重要生命体征有明显改变，无不适主诉，未有异常症状体征，未见血液学、肾功能、凝血功能、便、心功能等有明显异常改变，试验期间所有受试者均无严重不良事件。⑥临床疗效初步观察发现复方华蟾素胶囊能降低患者血中HIV载量,改善患者症状。还发现复方华蟾素胶囊治疗艾滋病比治疗HIV携带者的疗效要好。