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从Nature封面文章展望:抗体打开大脑之门 精选

已有 31797 次阅读 2016-9-5 15:01 |个人分类:科学研究|系统分类:科研笔记

我先定一个能达到的小目标吧,比方说从一篇Nature封面文章开始。嗯,前几天的Nature封面文章是The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease(见图1)。该研究中的aducanumab(BIIB037)是从源于瑞士健康老人的抗体文库中筛选的人类IgG1单克隆抗体,能特异性地识别Aβ聚集形成的新的空间构象表位,不能结合Aβ单体。最为关键的是aducanumab天然就能够跨越血脑屏障进入脑实质,并已在动物实验和一期临床中显示了很好的疗效!前驱或轻度阿兹海默病患者每个月接受一次Aducanumab静脉注射。一年之后,用药组患者脑内的淀粉样斑块呈现出剂量依赖性和时间依赖性的下降。与此相应的是,用药组患者临床痴呆评定量表得分的降低趋势得到延缓。由于这些令人振奋的结果及Aducanumab显示出的良好安全性,该药已获得了FDA快速通道认定。当然,上述临床试验的总规模仅有160多例,期待规模上千例的两个3期临床试验的结果。

图1:Nature杂志2016年9月1日7618期封面故事[1]

为什么一个抗体药物的1b期临床试验结果能成为Nature的封面文章?首先,阿兹海默病危害极大且一直缺乏有效药物,而aducanumab可能成为有效的药物,具有重要社会意义。其次,一定程度上验证了β淀粉样蛋白聚集这一阿兹海默病发病分子机制的假说。最后,也是我最感兴趣的一点,一大波可跨越血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)(见图2)的抗体将汹涌袭来,改变我们对中枢神经系统疾病发病机制的认识,相应的诊断与治疗将有新的格局。

图2:大脑毛细血管与血脑屏障[2]

抗体药物是近20年来生物技术产业最成功的领域,没有之一。但是,由于血脑屏障的存在,抗体药物在中枢神经系统还没有什么成功的先例。为此,业界想了各种办法,淘选BBB穿梭肽,构建利用转铁蛋白受体等的双特异性抗体。但aducanumab很逆天,根本用不着那等麻烦,天然就能够跨越血脑屏障进入脑实质。对于aducanumab跨越血脑屏障的机制,似乎并没有相应的研究报道。做产业的似乎就是按规程看结果,管它怎么进去的。我猜想应该是通过FCGRT(FcRn)等MHC-I类分子样Fc受体,与IgG跨越血胎屏障进入胎儿相似。不过,查到的几篇文献互相矛盾。而且我的想法马上引出一系列新的问题。比如,如果是靠FcRn,那么IgG类单抗大部分都应该能够入脑啊而事实似乎并非如此?aducanumab何德何能?此外,既然有的抗体能够跨越血脑屏障,应该也有能跨越血眼屏障的。如果这样,那现在不少药物的玻璃体腔内注射可以免了。

参考文献

  1. Sevigny J, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature 2016; 537(7618): 50-56.

  2. Neves V, et al. Antibody Approaches To Treat Brain Diseases. Trends in Biotechnology 2015; 34(1): 36-48.



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