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[转载]微生物群对三大过敏性疾病发展的影响

已有 402 次阅读 2020-10-9 10:24 |系统分类:论文交流| 孕期感染, 双歧杆菌, 丁酸, 牛奶过敏, 海鲜过敏 |文章来源:转载

在前一篇文章 生命早期微生物接触和过敏风险:如何预防,我们已经了解了微生物与过敏之间千丝万缕的联系。从构建微生物开始,到影响微生物的因素,过敏机制的阐述以及预防过敏的措施等都有了基本的认识。

本文将对微生物在过敏性疾病(食物过敏、特异性皮炎、哮喘)中的作用进行逐一介绍,尤其是微生物在儿童食物过敏这种常见的疾病中的发病机制进行详细阐述。

“健康”微生物群的早期定植过程正逐渐成为终身健康的关键决定因素

我们知道微生物组的组成在生命的最初几年是动态变化的,并且可以受到一些产前和产后环境和宿主相关因素的影响(下图)

影响人体微生物群发育的因素

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Diego G. Peroniet al, Front.Immunol. 2020

新生儿微生物群是一个脆弱的、高度动态的生态系统,在生命的最初几年里,由于一些产前和围产期因素的影响,其组成发生了迅速的变化。肠道微生物群的成熟主要发生在2-3岁时。因此,婴儿早期可能是调节微生物群落以促进健康生长发育的关键时期。

生命的前1000天(即从受孕到2岁)似乎代表了微生物组调节的关键机会窗口。在这一时期之后,肠道微生物群趋向于获得具有不同微生物群落组成和功能的类似成人的结构。

01 微生物组和食物过敏

在过去的二十年中,食物过敏(FA)的患病率,持续性和严重性一直在增加。来自人类和动物研究的越来越多的证据支持肠道微生态失调在FA发展中的关键作用。

基于16S rRNA测序的研究发现,与没有FA的儿童相比,患有FA的儿童具有独特的肠道微生物组结构。

表. 在有和没有FA的小儿患者之间主要的肠道微生物组差异(基于16S-rRNA测序的研究)

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M.D.Costanzo et al, Int.J.Mol.Sci.2020

FA:食物过敏; FS: 食物过敏; OTUs:操作分类单元; N.R.: 未报道过的; ↑ : 增加;↓: 减少; =: 不变.

表1中所有研究均调查了IgE介导的食物过敏。有趣的是,关于46例受非IgE介导的牛乳过敏(CMA)影响的患者的数据显示,与健康对照组相比,失调的菌群中拟杆菌Bacteroides (Bac 12) 和Alistipes丰富,IgE介导的CMA儿童的特征重叠,是从健康到IgE介导的CMA患者的拟杆菌逐渐增加。

在同一项研究中,患有非IgE介导的CMA的儿童的粪便中丁酸浓度明显低于健康人

菌群失调先于FA发作

来自人体研究的可用数据表明,菌群失调先于FA发作。Nakayama等人对过敏性和非过敏性婴儿的粪便细菌组成进行了分析,并将肠道微生物组组成的某些变化与以后几年的过敏发展相关联。

Azad 等人研究发现,在婴儿早期肠道微生物组含量较低的情况下,肠杆菌科Enterobacteriaceae / 拟杆菌科Bacteroidaceae的比率增加Ruminococcaceae的丰度较低与随后的食物敏感性相关,这表明早期肠道菌群失调对FA的后续发展有促进作用。

此外,人类研究的可用数据表明:

- 没有特定的菌群可以始终与FA相关联,其广泛的微生物可能对耐受性机制产生积极或消极的影响;

- 生命早期,尤其是生命的头6个月,微生物组构成与FA的发展更为相关;

- 菌群失调不仅可以影响FA的发生,而且可以影响FA的病程,这是由比较长大后不再患FA的儿童与FA持续存在的患者不同的肠道微生物组特征所表明的。

肠道微生物组:针对食物过敏的作用机制

肠道微生物组通过促进针对FA的几种免疫和非免疫作用机制,在介导免疫耐受中起重要作用。

在细胞水平上的作用机制

目前的证据表明,肠道微生物组可以预防FA,从而诱导T调节(Treg)细胞的活化,而在无菌小鼠中发现Treg细胞被耗尽,从而导致FA的形成。

微生物群诱导的Treg细胞表达核激素受体RORγt,并沿着一条通向Th17细胞的途径分化。相反,在Treg细胞中不存在RORγt的情况下,表达GATA-3的Treg细胞和常规Th2细胞会扩增,并且与Th2相关的病理会加剧。

通过共生微生物,包括梭菌Clostridiales和拟杆菌Bacteroidales,在保护性RORγt+ Treg细胞的产生中起作用机制的特征是涉及髓系分化原发反应(MyD88)的途径。

这反过来又是几种先天性免疫细胞因子(IL-1,IL-18,IL-33)和Toll样受体信号通路的重要信号转导子。

Treg细胞中MyD88的缺失消除了保护作用,从而建立了MyD88–RORγt信号轴,可在肠道的新生Treg细胞中起作用,介导FA中共生菌对耐受的诱导。

此前已证实,Treg细胞中的MyD88调节IgA对肠道菌群和饮食抗原的反应,而这反过来在促进宿主-微生物组共生中起着至关重要的作用。

菌群失调导致FA中共生菌群-Treg细胞MyD88–RORγt +轴破坏。FA婴儿和小鼠的分泌型IgA与肠道菌群的结合减少,并且IgE结合明显增加。

除了对Treg细胞有直接作用外,健康的肠道微生物组还可以通过影响肠上皮细胞的功能并调节其屏障保护特性来保护FA。

固有的淋巴样细胞(ILCs)在粘膜和屏障位点丰富,参与了这些防御机制。

在其他因素中,ILC3产生IL-22,这是一种细胞因子,通过其多效性作用来促进组织抗微生物肽的产生,增强上皮的再生,增加粘液的产生以及调节肠道对食物过敏原的渗透性,从而对维持组织的免疫力和生理至关重要。

此外,Feehley等人的结果表明,健康婴儿粪便微生物群定殖的小鼠在回肠上皮细胞中显示一组独特的基因上调,例如Fbp2,其编码糖原异生酶果糖-双磷酸酶1,在维持肠道生态平衡中起重要作用。

相比之下,被CMA婴儿粪便微生物菌群定植的小鼠表现出Tgfbr3和Ror2的下调,这对上皮修复很重要。

菌落定植后,微生物组还促进固有层内的B细胞受体编辑。调节性B细胞具有免疫抑制能力,通常由IL-10分泌介导,但也有IL-35和TGF-β的产生。另一个免疫调节作用是在分化为浆细胞的过程中IgG4抗体的上调。

代谢水平:免疫调节代谢物

肠道微生物组在肠道中发挥促耐受作用的其他潜在机制与免疫调节代谢产物的产生有关,该代谢产物与宿主免疫细胞相互作用,促进无害的管腔抗原无反应性。

短链脂肪酸(SCFA)资料的初步数据为干预开辟了新的前景。SCFA,包括乙酸,丙酸,戊酸和丁酸,均来自结肠中膳食纤维的微生物发酵。SCFA是结肠细胞的主要能源。

SCFA直接与肠上皮细胞(例如GPR41,GPR43,GPR109A和Olfr78)上的G蛋白偶联受体(GPCR)结合,或者可以被动扩散通过细胞膜以抑制上皮和肠免疫细胞中的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)。

对肠上皮细胞的下游影响是调节参与能量代谢,细胞增殖和分化以及上皮屏障(紧密连接和粘液产生)的强化的基因表达。SCFA还通过改变NLRP3炎性体和自噬活性来影响肠道炎症和组织修复过程。

丁酸对食物过敏发挥免疫和非免疫作用

在SCFA中,丁酸在免疫耐受中起关键作用。已经发现SCFA能够增加结肠Treg细胞的频率,并且对来自无菌小鼠的结肠Treg细胞进行体外丙酸处理可显着增加FoxP3和IL-10表达,这是调节Treg细胞功能的关键细胞因子。

同样,已证明丁酸可在小鼠模型中促进活化FoxP3 + Treg细胞的生成。丁酸能够增强维生素A的代谢,进而诱导肠道CD103 +树突状细胞(DC)中的醛脱氢酶(ALDH)活性,并增加Treg细胞和IgA产生的百分比。

此外,丁酸促进B细胞分化,增加IgA和IgG的产生。其机制是多方面的,包括通过抑制HDAC对基因表达进行强烈的表观遗传调控(下图)

图. 丁酸对食物过敏发挥免疫和非免疫作用(FA)

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M.D.Costanzo et al, Int.J.Mol.Sci.2020

产丁酸菌代表一个功能基团,而不是一个连贯的系统发育基团。菌群失调会抑制高丁酸盐生产者种类,从而导致丁酸总产量减少。因此,不同类型的菌群失调可能具有相同的代谢特征,导致丁酸或其他代谢物水平产生相似的影响,从而促进FA的发生。

从这些数据开始,研究者在CMA小鼠模型中测试了丁酸口服液,并观察到它抑制了急性过敏性皮肤反应和过敏性症状评分,体温降低,肠通透性增加以及β-乳球蛋白(BLG)特异性IgE,IL- 4,和白细胞介素10的生产,表明丁酸对FA的保护作用。

此外,丁酸补充剂增强了口服免疫疗法在CMA小鼠模型中诱导的效应细胞的脱敏,有效减少了抗原攻击后肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化,并增强了Treg细胞的功能。

除了这些源自CMA小鼠模型的初步数据外,人体研究的结果还证实了SCFA在FA中的重要作用。

FA与特定疾病的代谢组学特征相关,特别是在鞘脂和磷脂代谢中,FA与哮喘区别开来。FA患者和哮喘患者的特定比较显示,微生物群敏感的芳香族氨基酸和继发性胆汁酸代谢存在差异。

在患有FA的儿童中,严重的全身反应史和多个FA的存在与色氨酸代谢产物,类花生酸,缩醛磷脂和脂肪酸水平的变化有关。在患有FA的儿童中观察到的鞘脂和神经酰胺水平降低以及其他代谢组学改变可能反映了微生物组改变与肠道免疫细胞亚群之间的相互作用。

鉴定对免疫耐受网络有积极影响的细菌代谢物可能是一种利用后生物方法对抗FA的有趣策略。

针对食物过敏中的肠道微生物

影响FA的发生的干预手段包括环境,益生菌/益生元/合生元等制剂的使用,粪菌移植等。

环境因素

有几种可更改的环境因素可以影响FA的发生,并且有可能成为预防FA的目标。机会之窗被称为“头1000天”,在该机会之窗中,环境因素决定了个人对成年后发展为传染性和非传染性慢性疾病(包括过敏)的敏感性。这个时期从子宫内发育到生命的最初2年,在此期间,肠道菌群和免疫系统的发育受到环境因素的强烈影响。

图. 婴儿肠道菌群组成和功能与多种环境因素有关

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M.D.Costanzo et al, Int.J.Mol.Sci.2020

孕期和哺乳期的产妇饮食对产妇肠道和哺乳动物腺微生物群(肠胃通路)具有直接和间接的影响,并且在早期影响婴儿肠道微生物组的组成和功能中起着关键作用。

其他因素,例如农村环境,阴道分娩,家庭人数增加,宠物接触,母乳喂养,高纤维饮食和/或发酵食品,都与抵抗FA的发展有关。

相反,剖宫产,产前和生命早期接触抗生素,胃酸抑制剂,防腐剂以及垃圾食品和/或低纤维/高脂饮食可能会增加FA发生的风险。这些环境因素主要与肠道微生物组的结构和功能有关。

益 生 菌

益生菌被定义为“活微生物,当以适量的量作为食物的一部分进行施用时,可以给宿主带来健康益处”。

益生菌可以在免疫耐受网络中发挥不同的作用:调节肠道微生物组的结构和功能(例如,增加丁酸盐的产生);与肠细胞相互作用,随后调节非免疫性(肠通透性和粘液厚度)和免疫耐受机制(刺激分泌型IgA和β-防御素的产生);免疫细胞对细胞因子反应的调节。

补充益生菌是预防和治疗FA的有效选择。最常见的益生菌分为两种,即乳酸杆菌双歧杆菌

 鸡蛋过敏 

最近在鸡蛋过敏的小鼠模型中进行了益生菌抗FA活性的临床前研究。罗伊氏乳杆菌AB425917恢复了肠道菌群的恶化和Th1 / Th2的失衡,从而诱导了肠道对卵清蛋白诱导的过敏反应的免疫耐受。

宋等人分离并鉴定的鼠李糖乳杆菌2016SWU.05.0601,能够通过调节肠道菌群恢复卵白蛋白致敏小鼠的Th1 / Th2和Treg / Th17免疫失衡,这有助于降低血清IgE和卵白蛋白-IgE水平。

贝类过敏

在小鼠贝类过敏模型中,口服益生菌株婴儿双歧杆菌14.518在预防和治疗策略中有效地抑制了原肌球蛋白引起的过敏反应。

进一步的研究结果表明,婴儿双歧杆菌14.518刺激了肠道相关淋巴组织中DC的成熟和CD103+耐受性DC的积累,从而诱导了旨在抑制Th2偏向性反应的Treg细胞分化。

作者发现婴儿双歧杆菌14.518调节肠道菌群组成的变化。具体而言,Dorea的增加和Ralstonia的减少与Th2/Treg比值高度相关,可能有助于减轻原肌球蛋白引起的过敏反应。

牛奶过敏

在CMA的鼠模型中也进行了临床前研究。干酪乳杆菌BL2对无菌小鼠的新生婴儿进行单菌落化,可调节对牛奶蛋白的过敏性致敏作用。

酪乳杆菌定殖的小鼠发展出更高的酪蛋白特异性IgG反应,因为酪蛋白被酪乳杆菌水解成免疫原性肽。其他作者报道了相似的结果,他们观察到在BLG致敏的小鼠中施用婴儿双歧杆菌CGMCC313-2后IgE,IL-4和IL-13的浓度降低。

临床研究已经调查了选定的益生菌菌株对FA的功效。该作用似乎是菌株特异性的。在各种益生菌中,鼠李糖乳杆菌GG(LGG)已作为一种细菌菌株出现,能够在人类尤其是CMA中发挥抗过敏作用。

在CMA儿童中,与单独的EHCF和其他配方相比,补充LGG的广泛水解酪蛋白配方(EHCF)在6和12个月后诱导更高的耐受率。在对220名CMA患儿的小儿队列进行的3年随访中,与单独使用EHCF相比,用EHCF + LGG治疗后,进一步证实了口服耐受性获得率更高,其他过敏性表现的发生率也更低。

此外,用EHCF + LGG治疗CMA婴儿导致特定细菌菌株的富集,这些细菌与较高的粪便丁酸水平相关。世界过敏组织准则认为,使用功能性食物调节免疫系统是一种有前途的研究假设,是在CMA背景下诱导耐受性免疫环境的努力的一部分。

然而,作者得出结论,需要更多来自随机对照试验的证据。他们确定了在CMA治疗中补充益生菌的进一步研究是开发CMA有力证据基础的重要领域。

花生过敏

还对患有花生过敏的患者进行了LGG的研究。在一项临床试验中,接受了花生口服LGG免疫治疗18个月。与安慰剂相比,接受联合治疗的受试者对花生的脱敏率更高(分别为82.1%和3.6%)。

对参与该益生菌和口服免疫疗法联合试验的56名儿童中的48名儿童的随访研究表明,与接受安慰剂的受试者相比,在停止治疗后的四年中,接受治疗的个体更有可能继续吃花生(67%vs 。4%,p = 0.001);此外,与安慰剂治疗的对照组相比,治疗组的更多参与者的花生皮刺试验量较小,花生sIgG4:sIgE比例更高。

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益 生 元

益生元现在被定义为“被赋予健康益处的宿主微生物选择性利用的底物”,包括不可消化的化合物,例如寡糖或可溶性发酵纤维,它们被选择性利用并促进有益微生物的生长并改善健康。

尤其对半乳糖-低聚糖(GOS)/果糖-低聚糖(FOS)的组合研究最多。益生元的作用机理有直接和间接作用。间接影响包括选择性发酵增加肠道内有益菌数量

SCFA在肠道和肠外水平介导益生元的直接有益作用。有人建议补充益生元是预防过敏性疾病的一种可能的干预方法。然而,在该领域进行的绝大多数系统评价和荟萃分析得出的结论是,尽管几项研究显示了益生元对过敏表现的积极作用,但现有证据不足以推荐将益生元作为预防过敏的常规方法。配方奶喂养的婴儿。因此,在该领域需要进一步严格的研究。

后 生 元

“后生元”是指使用无活力的细胞或细胞级分,当以足够的量给药时,它们会给宿主带来健康益处。另外,“后生元”还与可溶性成分有关,例如SCFA,维生素,细菌素,有机酸,酶,过氧化氢,乙醇,二乙酰基,肽,细胞表面蛋白,海胆酸,肽聚糖衍生的多肽,内多糖和外多糖活益生菌细胞在发酵过程中产生或在实验室中合成产生的,乳球蛋白,缩醛磷脂,多磷酸盐和群体感应分子。

SCFA引发的免疫调节机制代表是饮食、肠道微生物组和过敏性疾病之间最紧密的联系之一。

在一个301名1岁儿童的人类队列中,据报道饮食摄入的成分与粪便中SCFA含量之间存在显着相关性,表明饮食可用于调节SCFA的微生物产生。作者还研究了SCFA在预防过敏中的作用,发现丁酸水平最高的儿童对食物过敏原过敏的风险降低了。

如前所述,临床前研究表明,在SCFA中,丁酸酯通过多种致耐受机制有助于预防FA的发展。在人类观察性研究中,在过敏性儿童中观察到丁酸缺乏症,而在CMA治愈速度较快的儿童中观察到了富含丁酸产生菌(梭菌类和厚壁菌门)的富集。

这些数据表明,基于SCFA对抗FA的后生方法的潜力。但是,尚未进行基于SCFA补充剂进行FA预防和治疗的临床试验。因此,目前尚无任何科学学会推荐用于预防和治疗FA的最佳生物后给药频率。

合 生 元

益生元是益生元和益生菌的混合物,它们通过改善存活的微生物饮食补充剂在胃肠道中的存活和植入,改善宿主的健康来影响宿主。

Candy等人设计了一项研究,以研究合生元成分是否可以改善非IgE介导的CMA婴儿的肠道菌群,以达到与健康,母乳喂养婴儿相似的微生物组成。

给疑患有非IgE介导的CMA的婴儿服用含有合生素的测试配方,或不含合生素的对照配方。测试配方为低变应原,基于营养完整的氨基酸的配方,包括低聚果糖和益生菌短双歧杆菌M-16V的益生元混合物。对照配方是不含合生元的氨基酸配方。

作者得出的结论是,基于含有特定的合生元的氨基酸配方,改善了疑似非IgE介导的CMA婴儿的粪便微生物群,接近了健康,母乳喂养婴儿的肠道菌群组成。

有趣的是,双歧杆菌-16V可能通过IL-33/ST2信号改变肠道微生物群,以减轻过敏症状。这些结果表明肠道微生物群对FA对膳食抗原的调节是必不可少的,并证明菌群调节的干预可能与FA有关。

但是,尽管这些初步数据很有希望,但仍需要进一步研究以评估这种方法对临床症状的疗效。

粪便菌群移植

粪便菌群移植代表了另一种在FA患者中塑造肠道菌群的方法。该策略背后的思想是,从健康的供体向疾病的受者进行粪便微生物菌群的移植可以通过促进口服耐受性来恢复肠道的普遍性。

最近,一项人体研究表明,粪便菌群移植能够通过恢复肠道菌群多样性来诱导婴儿过敏性结肠炎的缓解。但是,该领域的可用数据仍然有限,相关的科学工作才刚刚开始。

02 微生物组和特应性皮炎

在世界范围内,最常见的炎症性皮肤病是特应性皮炎(AD),儿童患病率为10–20%。在这些儿童中,有60%的人AD发病发生在生命的早期,即1岁之前。84%患有特应性皮炎的儿童有入睡困难。

特应性皮炎是一种复杂的皮肤病,其特征是表皮屏障功能障碍、先天/适应性免疫反应改变和皮肤微生物多样性受损。

一些因素,如年龄、性别、种族、气候、紫外线照射和生活方式驱动因素,都会影响皮肤微生物组的组成。

 健康的皮肤微生物组 

健康的皮肤微生物群以丙酸菌属Propionibacterium species为代表,主要分布于皮脂腺部位,棒状杆菌Corynebacterium和葡萄球菌 Staphylococcus在潮湿的微环境中更为丰富。马拉色菌Malassezia是人类皮肤上主要的真菌菌群。

 特异性皮炎微生物组 

微生物多样性的丧失,金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus 多于表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis,是急性和慢性AD皮肤部位的一个特征性特征,与AD的严重程度和对常见过敏原过敏的风险相关。

6.png  

C.E. Powerset al.Journal of Dermatology,2015

AD,特应性皮炎;AMP,腺苷一磷酸;

PS,心理应激;RH,相对湿度

金黄色葡萄球菌通过不同途径参与表皮屏障的破坏,包括下调表皮蛋白的终末分化,如丝状蛋白和洛瑞林,以及促进皮肤蛋白酶活性,从而直接破坏皮肤屏障。

凝固酶阴性葡萄球菌,包括表皮葡萄球菌 S. epidermidis、S. hominis和S. lugdunensis,可以分泌抗菌代谢物,限制金黄色葡萄球菌的过度生长和生物膜的形成。

表皮葡萄球菌

此外,表皮葡萄球菌还可以激活TLR2信号,诱导角质形成细胞衍生抗菌肽的产生,增加表皮紧密连接蛋白的表达。表皮葡萄球菌在新生儿皮肤上的定植与诱导特异性树突状细胞(Tregs)有关,这些树状突细胞调节宿主免疫反应的局部激活。

最近有研究表明,婴儿在2个月时皮肤共生葡萄球菌的种类显著减少,这些婴儿后来在1岁时发展为AD,这表明有针对性的局部调节有利于早期定植该属,可能会降低以后发生AD的风险。

这些发现,再加上定期使用保湿霜修复皮肤屏障和恢复共生细菌多样性的证据,构成了正在进行的局部益生菌应用研究的基本原理,例如Vitreoscilla filiformis裂解物和Roseomonas mucosa,作为调节皮肤微生物群与治疗AD的潜在策略。

初步资料还显示,将抗微生物凝固酶阴性葡萄球菌自体皮肤移植到AD患者身上,可以减少金黄色葡萄球菌的过度生长和定植。

AD患者肠道菌群的变化

AD患者肠道微生物组中双歧杆菌的浓度低于健康对照组,并且这些数量与疾病的严重程度成反比艰难梭菌早期肠道定植与AD的发生有关,1个月时拟杆菌多样性较低与2岁时的AD相关。

有证据表明,由于T细胞介导的反应发生变化,产前和产后补充乳酸杆菌和双歧杆菌可以降低婴儿患AD的风险

最后,最近一项关于肠道微生物群的大型前瞻性研究表明,与健康对照组相比,学龄前患上AD的儿童的Lachnobacterium和Faecalibacterium的数量明显减少。值得注意的是,这些菌群的差异丰度在整个婴儿期被记录下来,这支持了它们在AD发展中的发挥保护作用的可能性。

03 微生物组和儿童哮喘

越来越多的证据表明,生命早期肺部微生物组的组成可以影响呼吸系统健康或疾病的发展。临床前模型支持细菌对过敏性气道炎症的保护作用。

拟杆菌门,尤其是普雷沃特菌属Prevotella,在健康受试者的肺部微生物群中占优势。

在生命的前2周,肺微生物组促进树突状细胞中程序性死亡配体1(PDL1)的瞬时表达,这是Treg介导的减轻过敏性气道反应所必需的。

流行病学证据表明,在农业环境中长大的儿童,从小就接触各种微生物群,过敏发生率较低

 生命早期链球菌气道定植是哮喘的强预测因子 

值得注意的是,在生命的头2个月内,由链球菌Streptococcus 、莫拉克西拉菌Moraxella或嗜血杆菌Haemophilus引起的气道定植与生命第一年的下呼吸道病毒感染的严重程度和以后哮喘发展的风险有关。

变形菌门也与哮喘和中性粒细胞性加重有关,而拟杆菌与嗜酸性粒细胞性加重有关,因此认为不同的介质和微生物组可能代表不同的生物恶化簇。

新的证据表明,早期肠道微生物的紊乱也会影响过敏性气道炎症的发展。在新生小鼠中使用抗生素有利于微生物组分的变化,这与肠道阻力的改变和气道高反应性的增加有关。同样,人在出生前后接触抗生素会增加患哮喘的风险。

 哮喘婴儿肠道微生物组 

在最近的一项纵向研究中,Galazzo等人表明,与健康对照组相比,学龄期哮喘婴儿肠道微生物组中的细菌属Lachnobacterium、LachnospiraDialister显著减少

加拿大健康婴儿纵向发育研究(CHILD)对3个月大时肠道微生物组的分析表明,在有儿童哮喘风险的婴儿中,毛螺菌属Lachnospira, 韦荣球菌属Veillonella, 粪杆菌属Faecalibacterium和罗氏菌属Rothia 减少

在另一项最近的观察性队列研究中,1岁时毛螺菌科Lachnospiraceae, 粪杆菌属Faecalibacterium和Dialister减少与5岁时哮喘风险增加相关。

菌群对哮喘发生的保护作用可以通过其发酵产物介导

Faecalibacterium prausnitzii 发酵膳食纤维产生短链脂肪酸,尤其是丁酸。丁酸是结肠细胞的首选能源,通过诱导Tregs和促进上皮屏障通透性具有抗炎作用。

SCFAs可促进骨髓树突状细胞的成熟过程,导致成熟细胞在肺部激发Th2反应和诱导黏膜B细胞产生IgA的能力降低。在实验和人体研究中,早期高水平的肠道微生物衍生丁酸可降低过敏原致敏和哮喘发生的风险。

最后,最近对口服益生菌对哮喘相关结果影响的研究进行了系统综述,结果表明,在哮喘控制和肺功能方面,接受益生菌补充的儿童与对照组相比没有显著差异。

04 结 语

综上,生命早期是微生物和免疫系统发育的关键时期。目前已知的婴儿期与过敏性疾病相关的微生物群改变(下图)。

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Diego G. Peroniet al, Front.Immunol. 2020

在生命的最初几年中,微生物群的发育和成熟受到干扰,可能对免疫健康产生各种有害影响,有助于确定过敏疾病的发展。

尽管近年来对早期生命营养、微生物组和免疫系统发育之间关系的理解已经显著增加,但在涉及的分子机制方面仍然存在着大量的知识空白,需要探索。

当然,通过干预以可改变的环境因素的形式,或者用益生菌、益生元、合生元来塑造肠道微生物组都是有效策略。肠道微生物组正在成为预防和治疗儿童过敏性疾病的创新目标。


参考文献:

Di Costanzo Margherita,Carucci Laura,Berni Canani Roberto et al. Gut Microbiome Modulation for Preventing and Treating Pediatric Food Allergies.[J] .Int J Mol Sci, 2020, 21.

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