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呼吸道感染（RTIs）是全世界儿童发病和死亡的主要来源。在过去的十年中，已经清楚的是，呼吸道和肠道菌群与呼吸道感染的发病机理有关。宿主和环境因素可以促使呼吸微生物群在早期生活中走向成熟，这又与对呼吸道感染的持续易感性有关。近日，荷兰研究团队发表在《Cell host microbe》的一篇综述论文，详细阐述了微生物群在儿童呼吸道感染易感性中的作用，并回顾了呼吸道微生物群组成与呼吸道感染易感性联系起来的流行病学和机制证据，讨论了微生物在呼吸道感染急性期驱动感染和炎症中的作用机理。

背景：

呼吸道感染是全世界儿童发病和死亡的主要来源。 这些感染的范围从轻度的上呼吸道感染（U呼吸道感染）或普通感冒，到威胁生命的疾病，包括下呼吸道感染（L呼吸道感染）或肺炎。尽管全球死亡率总体上正在下降，但它仍然是5岁以下儿童死亡的主要原因，占该年龄组总死亡人数的15％（联合国儿童基金会和世界银行，2019年）。

重要的是，肺炎是导致肺功能下降和慢性后遗症的驱动因素，包括成年后哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的发展。考虑到呼吸道感染在生命早期可能产生长期影响，因此越来越需要了解调节这些感染易感性和严重性的因素。

  尽管揭露了许多这些因素，包括出生方式，进食类型，吸烟，早产，托儿所的出勤率和兄弟姐妹的存在，但潜在的生物学机制仍然难以捉摸。传统上，呼吸道感染被认为是由病毒或细菌引起的，由诸如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌等“病原体”以及呼吸道合胞病毒（RSV）引起。但是，考虑到这些相同细菌和病毒的无症状“定殖”是普遍现象，这种关于呼吸道感染病因的以病原体为中心的观点似乎已经过时了。相反，最近对呼吸微生物群（即，由细菌，病毒，古细菌和位于粘膜表面上和表面的单细胞真核生物组成的群落）的研究表明，更广泛的微生物群落参与了呼吸道感染的病因。 除了局部微生物群的影响外，肠道微生物群还似乎通过其免疫调节特性促进了呼吸道感染的发病机理和严重程度。总之，这些新证据强调了我们对呼吸道感染病因学机制复杂性的历史性认识不足。

呼吸道微生物的早期来源和组装

在健康方面，如图1所示，整个解剖龛的呼吸道细菌群落组成均不同。

  尽管现在有几项研究表明，在怀孕期间胎儿会暴露于母体微生物产物中，而且甚至可能稀疏地存在活的微球菌属某些种。新生儿的大部分微生物组是在出生期间均匀混合微生物后获得的，因此主要来自母亲。一般来说，这种母体“初始试剂盒”通常由阴道、肛肠和皮肤微生物组成，尽管这与分娩方式不同。这种最初同质的微生物群在局部选择性压力下迅速在身体部位多样化。例如，鼻咽微生物群在生命的最初几周发展最为迅速，最初的金黄色葡萄球菌作为核心微生物出现，随后是革兰氏阳性共生菌棒状杆菌和Dolosigranulum菌（Dolosigranulum菌是1993年Aguirre等提议设立的一个菌属,该菌属细菌为兼性厌氧、触酶阴性或弱阳性的革兰阳性球菌,仅1个菌种）的定植和生长。从6周龄开始，莫拉菌属某些种迅速开始繁殖，并最终在3个月龄时超过该生态位。

图1：健康和呼吸道感染期间各呼吸生态位的关键微生物群落成员健康和疾病期间上呼吸道（URT；鼻咽、口咽）和下呼吸道（LRT；肺）微生物群落组成概述。

至关重要的是，在围产期和新生儿期，这些微生物的成熟方式受到宿主和环境因素的严重影响。 与肠道相似，早期上呼吸道（URT）菌群的发育因出生方式而异，通常早期和长期的棒状杆菌/Dolosigranulum spp数量丰富。 在阴道分娩的婴儿中，金黄色葡萄球菌的持续存在和厌氧菌的出现，包括普雷沃氏菌，韦荣氏菌和卟啉单胞菌。在剖腹产（剖腹产）出生的孩子中。 喂养的方式类似地影响定居模式，除了金黄色葡萄球菌富集外，这表现出阴道分娩和母乳驱动的群落之间的相似性，这主要与皮肤-皮肤接触有关（即都是通过母乳和剖腹产获得的）。 与阴道分娩和母乳有关的微生物群组成的相似性可能是由母乳相关的免疫学因素驱动的，例如免疫球蛋白（Ig）A和生长因子，很可能自然地支持源自母亲的共生微生物。

   最近的证据表明，母乳还含有自己的微生物，可能直接填充呼吸道粘膜。URT中微生物群结构和发育的其他重要决定因素包括暴露于拥挤条件下，例如托儿所的出勤和年幼的兄弟姐妹的存在。   这些因素也是呼吸道感染发生的众所周知的危险因素，可以通过观察到的相关微生物变化来解释，例如，普雷沃氏菌的早期富集和嗜血杆菌属的较高丰度。

   解开影响微生物群组成的不同新生儿因素具有挑战性，因为许多因素之间有着千丝万缕的联系。例如，通过剖腹产分娩的母亲更可能早日停止母乳喂养。 此外，母乳菌群的组成似乎也受到分娩方式的高度影响，突显了研究其独立作用的难度。很少有研究调查下呼吸道（LRT）微生物群的驱动因素，这是一项极富挑战性的工作，因为这种利基的可获得性有限且细菌密度低，尤其是在健康婴儿中。但是，一项研究评估了健康早产儿和足月儿的气管抽吸物，结果表明，LRT菌群组成的差异最大，其胎龄不同，早产儿有葡萄球菌或脲原体，足月儿出现混合的成人型厌氧菌群，包括静脉内拉菌、普雷沃特菌和梭杆菌。与其他生态位类似，影响早期LRT微生物群的因素包括出生方式（仅早产儿）和产后年龄（仅足月儿）。

早期呼吸道微生物和儿童呼吸道感染

在呼吸道感染发展的各个阶段，有人提出了呼吸菌群组成的重要性（图2）。   多项纵向（出生）队列研究已证明了早期呼吸道微生物群发育与呼吸道感染敏感性和晚年呼吸道健康之间的关联。值得注意的是，在出生后的第一个月内，URT中过早从葡萄球菌过渡到以莫拉氏菌为主的分布，省略了棒状杆菌和Dolosigranulum占主导地位的早期阶段，这与出生后第一年发生呼吸道感染的频率更高有关。 尽管仍然需要证明其因果关系，但微生物群发育的第一个偏差和呼吸道感染发生之间的时间差异（通常从4个月开始）表明，早期微生物群暴露可能有助于先天和全身免疫，从而调节连续的呼吸道感染敏感性 。

   或者，呼吸道感染敏感性增加至少可以部分归因于与微生物群落定殖事件的发生时间一致的其他事件，特别是由于母体IgG水平下降导致被动免疫的逐步下降。 值得注意的是，这些不是孤立的事件，也不是相互排斥的事件，可能会发生母体免疫力下降与婴儿特异性微生物和免疫介导作用之间的相互作用。

微生物群发育与呼吸道感染敏感性之间关系的关键似乎是定植事件的发生时间。

  尽管到3-6个月时，几乎所有儿童都过渡到了以莫拉氏菌为主导的菌群，但莫拉氏菌的早期出现。 与气道粘膜的炎性免疫反应有关，以及第一次呼吸道感染和喘息的早期发作。 同时，链球菌早期富集（约9周）与早期L呼吸道感染的较高风险相关。 应当指出的是，除了定居的时间外，这些相关性可能是由物种或什至菌株水平的变化所驱动的，这可以通过卡他莫拉氏菌或林肯莫拉氏菌在早期定殖的婴儿的呼吸道感染风险差异来说明。

尽管奖赏可能引起免疫调节作用，但研究还暗示携带特定病原体（如肺炎链球菌）是呼吸道感染发生的直接危险因素。

   传统上，特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是直接引起严重感染如细菌性肺炎的病原体。然而，尽管这些病原体在明显的细菌性呼吸道感染中已经确立并发挥了重要作用，但最近的证据表明，它们与更广泛的疾病表型有关，例如传统上认为是病毒起源的细支气管炎和并发性喘息。结合在一起，发现三种病原体（RSV，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）的存在和丰富程度可指示幼儿的疾病状况，而与感染表型（即肺炎，细支气管炎和混合感染）无关（Man 等，2019a）。 这与先前的研究一致，URR中以链球菌和嗜血杆菌为主的微生物群谱与RSV疾病的严重程度相关，而以葡萄球菌为主的谱菌似乎具有保护性。棒状杆菌和Dolosigranulum spp的丰度同时下降。 与更严重的预后相关，包括入住重症监护室。 因此，我们假设这些生态力量的总和最终将支撑呼吸道感染结果。

   流感嗜血杆菌与肺炎链球菌和RSV之间的相互作用是有关病毒-细菌相互作用如何影响疾病严重程度的临床相关实例。重要的是要注意，尽管呼吸菌群领域取得了进步，但仍需要阐明支持这些关联数据的机制。 结果，越来越需要研究“混合感染”中的因果途径，重点研究共生微生物群可调节临床呼吸道感染结果的机制。

微生物群介导的呼吸道感染易感性调控机制

生命早期的微生物群落可能直接通过微生物与微生物的相互作用或通过宿主免疫系统间接预防呼吸道感染。 尽管现有的实验模型无法在真实，复杂的人类微生物群落中重建这些相互作用，但有关流行病学研究中突出的特定呼吸道法则已有相关证据。例如，尽管金黄色葡萄球菌因其致病潜力而广为人知，但由于其免疫调节特性，似乎是重要的早期鼻咽共鸣。 小鼠研究表明，URT中的金黄色葡萄球菌定植可通过诱导抗炎性M2肺泡巨噬细胞来抑制流感诱导的免疫介导的肺损伤。 这种共鸣的行为可能进一步取决于共同定殖的微生物物种，例如纹状棒状杆菌，抑制金黄色葡萄球菌的毒力基因的表达。葡萄球菌进化枝的其他成员，包括沙门氏菌和表皮葡萄球菌，也通过其抗菌肽诱导能力和生物膜形成能力在塑造鼻腔微生物群落中起着至关重要的作用。Dolosigranulum与棒状杆菌属共存的流行病学关联。 健康的部分原因可能是直接抑制了潜在的病原体。 实验性人类挑战研究支持了这一点，研究表明，直接挑战后，Dolosigranulum的高丰度与肺炎球菌的低丰度有关，并且与微生物群稳定性提高和黏膜细胞因子生成低有关。 体外研究已经证实，Dolosigranulum本身或与棒状杆菌属菌种协同作用可分别抑制金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的生长，这很可能是一系列抗菌肽产生的结果。棒状杆菌同时也是已证明通过Toll样受体（TLR）3介导的保护作用和体外直接代谢活性抑制潜在的病毒和细菌病原体。

早期微生物群发育与健康结果之间关联的潜在机制可能涉及其他免疫介导途径。 在早产儿和足月儿的早期气管样本中，宿主IgA基因表达被证明与预测的微生物IgA蛋白酶功能相关，这意味着微生物与宿主的串扰。此外，在小鼠身上，局部微生物群和树突状细胞之间的特定早期相互作用会在肺部产生调节性T（Treg）细胞亚群，防止气道高反应性。

当这些相互作用在以后的生活中发生时，这种保护就被取消了，再次强调了及时暴露于微生物对呼吸道粘膜免疫稳态发展的重要性。 除了对自然感染的免疫反应外，还建议肠道和鼻微生物会影响宿主对呼吸道疫苗的免疫反应，潜在地调节疫苗效力并影响宿主对后续呼吸道感染的防御。相反，肺炎球菌疫苗与呼吸道微生物群组成的变化有关，活减毒流感病毒疫苗的接种导致其他呼吸道病原体（如肺炎链球菌）的获得和密度的瞬时增加。 这些发现强调，应该做更多的工作来理解这些双边互动，并将其用于未来的量身定制的预防策略。

呼吸道感染中微生物介导的机制

除了在改变呼吸道感染敏感性中可能发挥作用外，呼吸道微生物群还与呼吸道感染发作的开始以及症状的严重程度有关。 尽管已知细菌在明显的细菌感染中具有致病作用，但特定的细菌群落成员，尤其是链球菌和嗜血杆菌属菌种，已牵涉到更广泛的疾病实体中，包括被认为是病毒起源的L呼吸道感染。 入侵这些病态生物可能会引起生态不稳定，并因此引起某种程度的炎症，尽管这本身可能尚未导致症状。 这种情况可能会促使包括环境刺激物（如香烟烟雾暴露）在内的触发因素进一步升级为有症状的感染（图2）。 确实，在小鼠中发现只有在也存在肺炎链球菌的情况下，烟雾暴露才可以改善微生物群落的平衡。 在这种情况下，并发病毒感染也可能成为“第二击”。 支持这一想法的是，在检测到病毒存在之前，患有富含莫拉氏菌的微生物群的儿童没有症状，从而导致L呼吸道感染。 在L呼吸道感染的细菌-病毒组合诊断模型中，病毒的存在最能将健康儿童与患有呼吸道感染的儿童区分开，无论其表型如何，其中包括推测的（细菌性）肺炎病例。这表明病毒感染可能会进一步扰乱已经受到挑战的宿主-微生物界面，从而导致疾病的表型和严重程度。 符合条件的是，同时感染了链球菌/嗜血杆菌为主的微生物群的RSV感染婴儿更有可能住院治疗，并显示出与TLR信号相关的基因表达更高以及嗜中性粒细胞和单核细胞募集。

图2 呼吸道感染前、中、后呼吸道微生物区系的影响。

A．在4个月大的第一次RTI发作之前，呼吸菌群已经显示出与连续RTI敏感性相关的独特的微生物成熟模式。 这些早期的发育模式转化为有益的，平衡的微生物群，或转化为定义不明确和失衡的微生物群，后者通常与RTI的风险有关。

B． 一旦非有益的呼吸道微生物群建立起来，可能需要“第二次打击”来打破平衡，导致严重程度不同的感染。在RTIs之后，我们认为微生物群可以通过促进恢复状态而恢复到以前的状态，或者保持在扰动状态，这可能引发一个促炎症途径的自我强化循环。这种炎症状态反过来又使个体易受复发性rti的影响。长期来看，这种状态可能通过气道结构的改变永久改变呼吸道微环境，甚至可能导致长期后遗症，包括哮喘和慢性阻塞性肺病。

相反，对于以葡萄球菌为主的微生物群定殖的儿童，情况恰恰相反。 体外研究进一步证明了这一点，表明用不可分型的流感嗜血杆菌引发初级支气管上皮细胞可导致ICAM-1上调，并促进促炎性细胞因子（包括IL-6和IL-  8在受到额外的RSV攻击后。 除了这些通过宿主炎症引起的间接相互作用外，直接病毒细菌相互作用还可能影响L呼吸道感染发病的早期阶段，这项研究表明，预先与流感病毒一起孵育的肺炎球菌证明了在其他幼稚小鼠中细菌粘附的增加。

   一旦达到平衡，感染和炎症就会并存，相互促进。该理论在L呼吸道感染的背景下得到了很好的描述。 在这些感染期间，正常的低密度和高多样性微生物区系会被一种推定的病原菌过度繁殖。随后的病原体诱导的宿主炎症可能作为炎症和微生物变化的自我强化循环的起点，从而促进了进一步的病原体生长。

呼吸道生态环境中的微生物与宿主的相互作用

尽管宿主-微生物相互作用对呼吸系统健康的重要性显而易见，但这些相互作用可能会因解剖位置而异。在健康的URT中，自然存在于鼻咽和口咽生态位的微生物群落之间存在明显的区别。 但是，这种地形上的区别在呼吸道感染发作之前和期间开始逐渐消失，尤其是口型细菌包括Prevotella，Neisseria，Veillonella，Fusobacterium和Porphyromonas出现在鼻咽中。

   同样，在L呼吸道感染的背景下，微生物群落之间的区别在解剖边界变得模糊。 在患有这些感染的儿童中，在成对的鼻咽和气管样本中检测到的病毒和细菌群落组成大部分重叠，这表明URT微生物群（例如通过微生物过度生长和微量抽吸）可能是LRT微生物群的来源，从而导致了症状。急性L呼吸道感染。 或者，可以在不同的呼吸生态位中发挥类似的控制力（例如炎症），选择相似的微生物群落。 尽管本研究中URT和LRT微生物群落之间存在大量重叠，但仍选择了一个分类单元，包括葡萄球菌，棒状杆菌和Dolosigranulum spp。 在鼻咽以外很少发现，这说明这些物种具有生态位特异性的生态作用。

与不同生态位的微生物组成不同，某些物种确实在整个呼吸道中发生，但是它们的免疫调节功能可能会随它们所嵌入的生态位和特定生态位社区而变化。 例如，厌氧菌（如厌氧杆菌和Veillonella）被认为是口腔和口咽的正常标志，它们的丰度似乎表明呼吸系统健康。 然而，当在肺中鉴定出相同的微生物物种时，它们与IL17 + CD4 + T细胞和中性粒细胞的水平升高以及TLR4反应减弱有关（Segal等，2016）。这些发现都强调了呼吸微生物物种和健康状况之间的联系只能在其完整的生态环境中进行评估，而生态环境可能因生态位而异。

呼吸道感染术后微生物扰动的影响

如上所述，证据支持早期呼吸微生物群在呼吸道感染发展中的作用，并强调呼吸道感染期间发现的微生物群组成的扰动。我们假设，这种受干扰的微生物群组成不仅导致微生物群的定殖抵抗力和恢复力降低，并且在呼吸道感染期间增强症状，而且导致症状持续存在和未来复发的风险。最近的数据表明，婴儿呼吸道感染后三周内链球菌科的富集与随后一段时间内的持续症状有关。此外，抗生素治疗，通常为生殖道感染，可能会进一步扰乱已经受到挑战的微生物群落，有可能降低感染后对新获得病原体的抵抗力。

事实上，在抗生素治疗后，居住在呼吸道的促进健康的共栖体，包括棒状杆菌和白云雀属，以及肠道共生体，如双歧杆菌属，在抗生素治疗后被消除，从而可能增加感染复发的风险。这也许可以解释为什么抗生素治疗后急性中耳炎复发率更高，尽管这还没有在随机对照环境中进行研究。

尽管可能涉及一个自我执行的循环，在该机制中特定的微生物群落可以促进或维持促炎环境，从而促进病原体大量繁殖，但尚未阐明这种现象的确切机制。 当这些病原体引发进一步的促炎性级联反应时，恶性循环迫在眉睫（图2）。

据推测，当不能恢复到稳定状态时，这些变化可能会持续并转化为疾病的长期后遗症。对易患哮喘儿童的研究证据表明，下咽部微生物群的组成特征为Veillonella，Prevotella和Gemella spp。 出生1个月时，患者气道炎症与6岁时哮喘的诊断有关。 这项最新研究增加了先前的研究，将卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌的早期存在与1个月大的哮喘多发新生儿气道中的促炎性免疫特征联系起来。此外，婴儿期急性感染期间莫拉菌属，嗜血杆菌和链球菌的富集与变态反应致敏或细支气管炎后嗜血杆菌和链球菌的富集有关。 或3至5岁时反复喘息，进一步支持了这一理论。 无论如何，需要进一步研究支持这些关联的机制，以了解确切的因果关系。

通过表观遗传的印记，早期生命中的微生物和免疫扰动可能在晚些时候改变气道的生理功能的一种可行方式是。

   体外模型和分子流行病学研究表明，年轻时的RSV感染确实会在生活中涉及哮喘的各种免疫改变基因中诱导组蛋白和DNA甲基化修饰。

   同样，有益的微生物可以通过产生短链脂肪酸（SCFA）来调节宿主表观基因组，如肠道营养证明的那样。 这些SCFA与呼吸道的生物学相关性已通过一项体外研究得到证明，该研究表明暴露于acc.accolens后从鼻上皮表面释放的SCFA抑制了肺炎链球菌的生长。

肠肺轴

除了呼吸道中局部微生物介导的作用外，越来越多的证据表明，肠道菌群在调节呼吸道免疫力中起着重要作用。这两个粘膜部位之间的连接通常称为肠肺轴。

除了肠道和肺微生物群之间的一般联系外，人们还发现，肠道微生物定植似乎与早期生命特别相关。 在小鼠中进行的一项研究表明，肠道定居，尤其是在新生儿窗口内，可以防止卵白蛋白诱导不变的自然杀伤性T（iNKT）细胞积聚到肺中，这一过程与过敏性哮喘的发展有关，并通过降低Cxcl16基因的甲基化程度来介导 。 肠道菌群似乎也促进了第3组先天性淋巴样细胞（ILC3s）向肺的动员，有助于防御肺炎。 新生儿时期肠道菌群的耗竭严重损害了这种防御，而成年小鼠的相同程序显示出对肺炎易感性的作用有限，强调了微生物菌群与宿主相互作用的时机很重要。一项最近的出生队列研究支持了这一点，该研究表明阴道分娩支持的双歧杆菌属早期丰度与生命的第一年间的呼吸道感染之间存在时间上的联系。 该研究表明肠道微生物组可以充当介体，将已知的危险因素（例如分娩方式与呼吸道感染易感性）联系起来。

此外，在呼吸道感染期间，肠道微生物群落可能会影响疾病的严重程度，这已经通过鼠类研究调查了细菌和病毒性呼吸道病原体。 符合条件的是，已提出了益生菌给药（主要是乳酸杆菌和双歧杆菌属）对U呼吸道感染的发生率和持续时间的影响，尽管这些研究的质量有限阻碍了结论，这主要是由于研究规模不足或随机方法不清楚以及盲目性。

此外，在呼吸道感染期间，肠道微生物群落可能会影响疾病的严重程度，这已经通过鼠类研究调查了细菌和病毒性呼吸道病原体。 符合条件的是，已提出了益生菌给药（主要是乳酸杆菌和双歧杆菌属）对U呼吸道感染的发生率和持续时间的影响，尽管这些研究的质量有限阻碍了结论，这主要是由于研究规模不足或随机方法不清楚以及盲目性。如前所述，肠道微生物群影响呼吸道感染的机制大概是免疫介导的，或者涉及微生物衍生产物向血流的释放。例如，微生物代谢物去氨基酪氨酸通过增强I型干扰素信号传导，消除肺部免疫病理学来保护小鼠免受流感的侵害。有趣的是，这些微生物群驱动的有益影响不仅限于细菌，因为共生真菌在这方面也被证明是重要的。

般而言，这些常驻社区成员似乎可以校准免疫语调并教育免疫系统如何控制病原体以预防症状性感染。 后者似乎与病毒感染最相关，但也与细菌感染有关，已经揭示了特定的机制。例如，已显示通过特定细菌群的Nod样受体（NLR）-可通过肺泡巨噬细胞中IL-17A依赖性的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号传导增强保护免受细菌感染。

肠道菌群可能影响呼吸道感染的一种不太直接的免疫介导途径可能是与针对呼吸道病原体的疫苗相互作用。 小鼠模型揭示了潜在的机制，肠道共生可能通过细胞或代谢物介导的与巨噬细胞或B或T细胞之间的相互作用来增强免疫记忆的形成，Lynn和Pulendran（2018）综述。例如，微生物鞭毛蛋白已显示以TLR5介导的方式诱导更高水平的浆细胞和三价流感疫苗（TIV）特异性IgG。 肠道菌群对人类疫苗接种反应的影响可能涉及复杂的途径，正如对抗生素改变的菌群患者进行的TIV应答的多组学分析所表明的那样。 尽管抗生素的耗竭仅对免疫力低的患者显示了对TIV特异性抗体的影响，但微生物菌群的畸变与TIV后转录组和代谢组学模式的变化相关，包括炎性体信号转导增加。

 尽管仅是关联性的，但该证据表明肠道菌群可通过局部和全身相互作用介导疫苗效力。

肠与肺之间的相互影响是相互的。 研究表明，小鼠的RSV和流感感染都会影响肠道菌群的组，使这些小鼠更容易受到随后的肠感染的影响。流感引起的肠道微生物变化和SCFA产量减少也显示出增加了对继发性肺炎球菌感染的易感性，强调了肠道与肺之间的强烈串扰。

未来的展望

在过去的几年中，一般的“一种病原体，一种疾病”的范例已经开始向整个生态系统的呼吸道感染发病机制理论转移。 该理论既包括微生物相互作用，也包括微生物-宿主介导的免疫调节，它们是呼吸道感染的适应性和敏感性的基础。

   最近的知识不仅加深了我们对呼吸道感染发病机理的了解，而且还有助于重新定义预防，诊断或治疗方式。例如，Langelier等结果表明，他们可以通过使用集成的微生物组和宿主转录组分析，将重症患者的肺炎与其他急性呼吸衰竭的其他原因准确区分（Langelier等，2018）。 此外，实时宏基因组测序已被用于诊断细菌性肺炎的微生物起源，同时能够检测微生物抗性基因，从而可以在感染的早期阶段进行量身定制的抗生素治疗。这种知识还可以导致新的生物治疗方法。

尽管这些实例很有前途，但我们应该加大对生物学机制的认识，以支持宿主，微生物和外界之间的健康平衡。 为此，作者建议并行使用模型系统和系统生物学方法。

   尽管揭示微生物群组成和功能与呼吸道感染发病机理各个阶段的健康结果之间的关联非常重要，但重要的警告仍然是已证实的因果关系的稀疏性。微生物组研究的一个主要挑战是在模型系统中捕获代表人类有机体的整个生态系统范围的宿主-微生物相互作用的复杂性。 结合基因和组织工程学等其他领域的最新进展（例如人类微生物菌落定殖的[人源化]鼠模型），可以为这些问题提供一些解决方案。

   通过对这些模型生物进行遗传操作获得的功能丧失或丧失功能的实验，再结合下一代测序技术，可用于评估微生物宿主相互作用或微生物基因组介导的表观遗传改。此外，先进的体外模型，包括芯片上气道模型或气道类器官可用于研究可控环境下的宿主-微生物相互作用，其中后者已被证明可用于对RSV或流感病毒感染进行建模。

体内动物模型和类器官系统都可以与基因编辑技术相结合，以调节宿主或组织侧（基因表达和代谢产物/蛋白质的产生）或改造微生物的基因组。

   尽管取得了这些进展，但由于每个定义的体内和体外模型都缺乏人类生理学和环境变化的复杂性，因此人类研究具有希望。与观察性研究相反，这些研究使我们能够深入了解病原体获取周围的微生物群落动态，并允许对单个变量进行操作，例如共同定殖细菌或病毒，或测试疫苗相互作用。 与疫苗学领域类似，近年来，疫苗学领域采取了“系统科学”的方向，类似的多组学方法也可能有助于了解呼吸道感染的病因。 包括病毒，噬菌体和真菌在内的目前尚未深入研究的非细菌微生物群落，将使我们能够更详细地捕获整个生态系统范围内微生物群落的真实变化。这将使我们能够更广泛地研究环境，微生物和宿主之间与呼吸系统疾病的病因和表型之间的相互作用。

儿童呼吸道感染的长期后果以及微生物群在呼吸道感染发病机理中各个阶段的全面作用要求采取早期预防和治疗干预措施以促进呼吸系统健康。