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解读2011年诺贝尔生理与医学奖: Toll-like receptor

已有 16838 次阅读 2011-10-4 15:30 |个人分类:科研|系统分类:观点评述| 诺贝尔奖

    今年的诺贝尔生理与医学奖颁给了发现天然免疫激活过程中的重要受体的法国科学家Jules A. Hoffmann和美国科学家Bruce A. Beutler,以及发现适应性免疫过程中起抗原提呈作用的树突状细胞的美国科学家Ralph M. Steinman. 这里主要说说前半个奖。
    获奖的天然免疫激活过程中的重要受体叫做Toll-like receptor,它能识别入侵机体的微生物的各种成分,包括脂多糖、脂肽、鞭毛、DNA、RNA等。Toll蛋白最早被德国科学家Christiane Nüsslein-Volhard(曾获1995年诺贝尔生理与医学奖)在果蝇中发现,因为该基因突变后果蝇长的很怪(weird),所以当时被认为是在果蝇发育过程中起重要作用。至于这个蛋白为什么叫做Toll,因为发现它的人当时很惊愕很激动,用德语大呼“Das ist ja toll!”(太棒了!)。
    1996年法国科学家Jules A. Hoffmann首先发现Toll蛋白在果蝇对抗真菌感染的免疫过程中起重要作用,主要是控制抗真菌多肽drosomycin的合成(Cell,1996)。接着,Charles A. Janeway Jr(不知此人是否是孔晓飞的导师)实验室的Ruslan Medzhitov研究了果蝇Toll蛋白的人同源蛋白,发现其为I型跨膜蛋白,胞外区为LRR domain,胞内区类似于干扰素IL-1受体的胞内区(Nature,1997)。虽然Medzhitov在这篇文章的结尾写道“人Toll蛋白在天然和适应性免疫反应中都能介导信号传递”,但是文章题目却是“果蝇Toll蛋白的人同源蛋白介导适应性免疫的激活”。根据后来的结果看,他当时确实还没搞明白自己研究的Toll-like receptor 4(TLR4)是在天然免疫而非适应性免疫激活过程中起重要作用。然而,一直在寻找细菌内毒素即脂多糖受体的美国科学家Bruce A. Beutler已经在老鼠中找到了,它就是TLR4(Science,1998),这是首次报道TLR对细菌组分的识别,从根本上证明了TLR在天然免疫中的重要作用。虽然Ruslan Medzhitov后来醒悟过来,但是似乎已经迟了,从今年诺贝尔奖没有颁给他隐约可以看的出来。日本科学家Shizuo Akira在TLR领域也做了很重要的工作,比如鉴定了细菌DNA的受体TLR9(Nature,2000),但是那已经是后来的事了。
    作为一个做蛋白质结构的人,这里不得不说一说TLR的结构生物学研究,其实做这个受体的结构还是很难滴。直到2005年,TLR3的胞外区结构才在Science上发表,2008又有了TLR3和其配体双链RNA的复合物的结构。咦……,获诺奖的TLR4的结构还没解?别担心,韩国的科学家Jie-Oh Lee已经解析了TLR4和脂多糖的复合物的结构(Cell,2007;Nature,2009),此外他还解了TLR1-TLR2-脂肽复合物的结构(Cell,2007)。其他的TLR结构目前还未知。
    最后,给出TLR4的信号转导图(Cell,2006)和结构图(Nature,2009)。



 



2011诺贝尔奖
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