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[转载]《自然》:重大突破!普通胶水破解困扰医学界50年的历史性难题,科学家借助胶水首次实现造血干细胞体外千倍扩增

已有 920 次阅读 2019-6-6 06:52 |个人分类:学术论文|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

《自然》:重大突破!普通胶水破解困扰医学界50年的历史性难题,科学家借助胶水首次实现造血干细胞体外千倍扩增丨科学大发现

来源: 奇点糕 奇点网 2019-06-05


 



几十年来,科学家都在追求能够在体外大量扩增造血干细胞(HSC)的办法。

 

造血干细胞移植是血液肿瘤等血液病的终极解决方案,也与近几年火热的基因治疗相关。但造血干细胞扩增之难始终局限着临床应用

 

如今这个问题有了一个意想不到的解答。美日两国科学家团队联手发现,阻碍造血干细胞扩增的是培养基中存在的血清白蛋白,将其替换为一种高分子材料聚乙烯醇(PVA)即可令造血干细胞持续自我更新在最优培养条件下,小鼠造血干细胞在28天内扩增了近千倍

 

该论文发表在近期的《自然》杂志上[1],通讯作者是斯坦福大学遗传学教授中内启光(Hiromitsu Nakauchi)和东京大学干细胞生物学副教授山崎聪(Satoshi Yamazaki)。


图源 | nature.com


多能自我更新造血干细胞移植后可以再生造血系统,是免疫缺陷、白血病在内多种疾病的治疗方法,即我们常说的骨髓移植

 

但这种疗法有个问题。造血干细胞数量稀少,为了保证稳定定植,需要对患者进行放射或化学疗法事先清除原有的造血干细胞,也就是俗称的“清髓”。这一方面是为了给“新来的”供体细胞提供居住空间,一方面也是为了抑制免疫功能,避免它们误杀外来者。

 

但清髓谈何容易,免疫抑制、发育迟缓、不育、继发性癌症等副作用虎视眈眈,更别说有些体质较弱或年纪较大的患者根本无法耐受,自然也就没法做骨髓移植。


图源 | pixabay


长时间里,科学家们一直在猜测,是不是一次性移植大量的造血干细胞,采用“人海战术”就能够避免清髓的必要呢?


验证这个猜想很难,追根究底,问题在于,造血干细胞太难养了

 

体外培养造血干细胞,情况与体内十分不同。就算用再昂贵的培养基,造血干细胞永远不肯乖乖自我更新,而是很快就分化成前体细胞、失去干性。科学家们几十年里一直在研究骨髓微环境[2],试图破解造血干细胞稳定扩增的奥秘,但至今还没人能搞定这个难题[3]。

 

到底是哪里不行?

 

研究者们分析了培养过程中培养基成分的变化,发现大量细胞因子的出现促进了干细胞的分化,而这些细胞因子的组成,看起来非常像是发生了先天性免疫反应。研究者向培养基中添加了地塞米松,细胞因子便减少了。


细胞因子的变化显示,有炎症反应


经过进一步分析,研究者发现,没错,培养基是被“污染”了,坏事儿的居然是培养基中的一种常见成分——人血清白蛋白(HSA)

 

难怪以前的研究都不成功!

 

既然这样,把HSA替换掉应该就可以了!HSA在培养基中主要是起到载体的作用,研究者测试了11种高分子化合物,筛选出唯一一种能够支持造血干细胞生长和维持干性的物质聚乙烯醇(PVA)


值得一提的是,PVA培养出的造血干细胞,在移植实验中甚至还比HSA培养出的活性更强一些

移植实验:PVA,强,无敌!

这个PVA是什么神物?其实PVA还蛮常见的,比如医疗用的水性凝胶、伤口敷料,各种化妆品的成膜剂,工业建筑材料,可降解生物膜之类。当然,最常见的还是下面这个东西——胶水。


图源 | 我自己


感谢美女赞助的胶水

事实上,在日本媒体的采访中,山崎副教授确实提到,用便利店买的液体胶做实验也成功了……

#当然我们不建议用便利店售材料养细胞

##山崎老师这种话怎么可以告诉媒体辣

 

研究者确定了最佳的条件为100 ng/ml血小板生成因子(TPO),10 ng/ml干细胞因子(SCF),87%水解PVA,纤连蛋白培养。在这个条件下,50个小鼠造血干细胞28天后数量足足增长了8000倍!


 

这些细胞中造血干细胞频率大约为1:34.3,也就是差不多35个细胞中有一个是功能性造血干细胞,相当于28天培养出了12000个造血干细胞。与既往研究给出的数据[4]比较,可知造血干细胞本身的扩增大约在236倍到899倍之间

 

在实验中,培养持续到57天,细胞仍可保持干细胞活性和相关表型,也未出现衰老征兆。


厉害,时间真的长


不过和前人的认知一样[5],造血干细胞具有明显的功能异质性。研究者观察到,某些单个造血干细胞只能够产生不到100个细胞,另外一些则能够产生50万以上。

 

那么“人海战术”能帮我们告别清髓吗?

 

研究者把扩增后的造血干细胞直接移植给小鼠,包括免疫功能正常的和缺陷的。虽然未经清髓处理,但最后小鼠都生长出了来自自体和供体两者的血液/免疫细胞,证明移植成功了


 

除了在骨髓抑制方面的应用之外,中内教授还提到,如果在培养过程中使用CRISPR等基因编辑技术修正遗传缺陷,那么患者用自己的细胞来进行基因治疗也是很可行的[6]。

 

山崎副教授在采访中说;“大规模培养能够消除脐带血和造血干细胞短缺的问题,也能够减轻骨髓抑制的负担。”如果其他干细胞也能够用同样的办法培养,“它可能会为再生医学和基础研究做出巨大的贡献。”

 

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-019-1244-x

[2] Morrison, S. J. & Scadden, D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 505, 327–334 (2014).

[3] Kumar, S. & Geiger, H. HSC niche biology and HSC expansion ex vivo. Trends Mol. Med. 23, 799–819 (2017).

[4] Yamamoto, R. et al. Clonal analysis unveils self-renewing lineage-restricted progenitors generated directly from hematopoietic stem cells. Cell 154, 1112–1126 (2013).

[5] Yamamoto, R. et al. Large-scale clonal analysis resolves aging of the mouse hematopoietic stem cell compartment. Cell Stem Cell 22, 600–607.e4 (2018).

[6]http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/05/radiation-free-stem-cell-transplants-may-be-within-reach.html

[7] https://www.nature.com/articles/d41586-019-01690-w

[8]https://www.asahi.com/articles/ASM5X6HTMM5XULBJ01H.html



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