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导言

4月初，Nature线上发表了来自宾夕法尼亚大学的John Wherry实验室的最新文章，揭示了PD-1抑制剂pembrolizumab（pembro）的肿瘤治愈率为什么只有30%左右——用pembro治疗癌症，用在哪些病人身上有效？对此进展，作者将为大家带来这一文章的解读！

背景介绍

免疫疗法顾名思义就是利用人体自身免疫系统本就具有的识别肿瘤细胞能力，发挥抗癌效应的疗法。比如，当人体对抗肿瘤的大将免疫T细胞，在与肿瘤细胞“打持久战”的过程中，抑制性PD-1通路激活导致T细胞活力大大减弱时，通过阻断PD-1通路可以促进免疫T细胞增殖，强化其抗癌功能，从而起到“神奇的抗肿瘤作用“。包括罗氏、施贵宝和默克在内的三大制药巨头都投入重资在PD-1领域的药物研发，与之相关的初创企业更是不计其数。（更多关于PD-1抑制剂抗癌的作用机理，请关注公众号）

“神药”PD-1有没有用？不能用了才知道！

然而，PD-1抑制剂目前只在少部分的癌症病人身上可以产生持久控制肿瘤的效果。那么有没有办法通过癌症病人的理化指标，能够预先判断PD-1抑制剂对TA的肿瘤有效果呢？

宾夕法尼亚大学的研究人员使用PD-1抑制剂pembro对29名晚期黑色素瘤病人进行为期12周的治疗，并且在治疗前、治疗后3、6、9、12周对病人进行采血，分析外周血液中免疫T细胞的状态。

如研究人员所料，29名黑色素瘤患者中只有38%的病人对pembro产生预期反应。这产生反应的38%“幸运者”和剩下大多数“无效患者”有什么不同吗？会不会是因为pembro没有办法强化这些病人体内的免疫T细胞？

不是免疫T细胞不努力，只是肿瘤太大hold不住

令研究人员惊讶的是，其实参与这一研究的“幸运者”和“无效患者”外周血液中的T细胞都可以被pembro所激活。所有参与实验的患者在使用pembro之后的三到六周之中，免疫T细胞的增值能力明显增强（生理指标为Ki67阳性的T细胞比率变高），但持续使用到九周之后pembro的激活能力开始减弱。

研究人员还发现，肿瘤越大的病人，免疫T细胞被激活的越强烈，但最终pembro的疗效却越差。可以想象，肿瘤更大的病人体内的免疫T细胞在pembro的作用下“更加努力”地战斗，却无法在六周作用“大限”到来之前成功消灭肿瘤。在免疫衰竭的文章中我们就解释过，六周之后，pembro对T细胞的强化能力减弱，治疗肿瘤宣告失败。这就是现在小鼠模型中和临床上观察到的免疫检查点抑制剂的“单峰响应”。

临床中如何预测PD-1抑制剂对病人是不是有效？

在观察到上述现象后，研究人员发现,PD-1抑制剂对免疫T细胞的“再强化效应”和“肿瘤大小”共同决定PD-1抑制剂对于肿瘤的疗效。

通过对这两个变量进行量化定义：

免疫T细胞的“再强化效应”（标记为Ki67），即使用PD-1抑制剂后Ki67阳性的T细胞的最高比率。

“肿瘤负担”（tumor burden，标记为TB）， 即 病人 CT成像中所有肿瘤的大小总和。

最终，研究人员将“再强化效应”和“肿瘤负担”二者的比率（Ki67/TB ratio）定义为新的参数“再度强化分数”（reinvigorationscore）。这一参数越大，PD-1抑制剂就越有可能对病人产生疗效。文章中将“再度强化分数”的临界点设为了1.94。

在宾夕法尼亚大学医院和斯隆凯特林癌症研究中心两所癌症治疗机构中，PD-1抑制剂对于“再度强化分数”高于1.94的病人的治疗效果均远好过低于1.94的病人。

如果“再度强化分数”以后成功用于临床，结合病人的肿瘤CT图像，以及对病人短期使用PD-1抑制剂然后取外周血检测免疫T细胞，医生就可以预测PD-1抑制剂对这个病人会不会有效，而不再盲目用药，花了病人的钱还把病情搞得更砸。

作者小议

这一最新结果无疑对PD-1抑制剂乃至其他免疫疗法治疗肿瘤方面都有很强的指导意义。但值得注意的是，本文的结论均是针对于黑色素瘤的初步探索，“再度强化分数”能否应用于其他癌症、究竟怎么应用还需要后续的验证。

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参考文献：

T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Huang et al., Nature (2017) doi:10.1038/nature22079