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纳米药物抗肿瘤:小尺度大风浪(下篇) 精选

已有 2050 次阅读 2017-4-20 17:33 |个人分类:纳米药物|系统分类:观点评述|关键词:纳米药物

本文原载于微信公众号“生息资讯”,作者为博主本人,经公众号授权转载。更多更即时的生物医学资讯欢迎关注公众号。

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导言

纳米药物是一种新型的药物,但本质上又是老药的新用。这一领域虽然年轻,却已经有了广泛的应用,本文中我们仅讨论纳米输运系统在抗肿瘤中的应用情景。上篇文章中,我们了解了什么是纳米药物,纳米药物的原理和优势,还看了纳米药物中成功的典范。本周将和大家讨论纳米药物研究中的失败曲折。

2010以来的风浪坎坷

纳米药物的发展并非一帆风顺,最近更是遭遇了诸多失败,还潜藏着危机。2010年以来的多个药物研发上市的失利和科研中的重大发现,向我们传递着负面的信息。下面我们主要介绍两个案例

中国企业海外投资一周白花500万美元

近十年来纳米药物研发投资史上最糟糕的一个例子是海正药业投资Celsion Corp.ThermoDox®了。广大投资者在三期临床结果披露的那一天损失惨重,海正的500万美元投资血本无归。

ThermoDox®是由Celsion开发的一种含有阿霉素的热敏感型脂质体。当加热到40°C附近时,脂质体裂开,快速释放药物。当初研究者设想,如果在癌症局部加热,就可以大大增加药物在肿瘤部位的蓄积量。于是,联合使用ThermoDox®(给药)和射频消融术(加热)治疗的肝脏肿瘤的临床研究被寄予厚望。在看到一些“令人为之振奋”的一期临床实验数据后,FDA甚至给Celsion开了绿色通道——直接上三期!正是这时(什么时间?),海正药业与Celsion签署了合作协议。直接投资500万美元支持他们的临床研究,以获得该药物在中国市场投放的一些特权。然而,仅仅在交易一周之后,临床试验结果揭晓:这种治疗方案,并不能显著增加患者的生存率。失败了!Celsion股价应声而跌,海正的500万美元没有了!(图五)

图五ThermoDox 三期临床失败Celsion股价应声而跌(图片来源见水印)


说句题外话:这一失败从投资领域来看其实是可以预期的,有人利用对临床实验的预判,做空Celsion短期获利巨大。我们就不展开详谈了,感兴趣的朋友可以看新浪微博@招财小韩的经典分析。

著名纳米药物公司BIND therapeutics倒闭

提到纳米药物,不得不提及的一个人就是Robert Langer,一个伟大的科学家,不仅在学术上造诣极高,在工业转化和工程开发上同样引领时代的潮流。仅他的实验室每年科研经费就高达1000万美金。纳米药物领域的最近的一个重磅的打击,来源于他创办的著名纳米药物公司BIND Therapeutics。他们的主打产品之一BIND-014在临床二期实验中的失败,导致公司无法偿还债务,一度申请破产保护。(现在破产了没有?)


图六BIND-014 结构示意图(图片来源Nature


BIND-014是一种由聚合物构成的纳米载体,内部包裹了化疗药物阿霉素,表面修饰了可与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的靶向配体(图六)。研究人员希望这种纳米载体可以更加准确地将药物带到表达有这种抗原的肿瘤部位,以实现减毒增效。临床前的一系列实验结果表明,该系统可以有效的杀灭动物模型上的肿瘤。

2013BINDTherapeutics 7050万美金上市,引得投资者争相涌入。然而不久之后的临床实验结果却令人大跌眼镜。结果表明,这一产品对宫颈癌和头颈癌无效,对某种肺癌有效但是却并不能比现有手段(紫杉醇治疗)更加有效。于是BIND-014项目被砍了,BIND Therapeutics大幅裁员,股价应声而跌。投资者和债权人来要钱,无力偿还的公司只好申请破产保护。


到底是什么原因,导致了从原理到初期动物实验表现都不错的纳米药物面临如此巨大的危机屡战屡败?为何有些纳米颗粒有效,而有些又无效呢?

纳米药物为何对肿瘤病人不起效?

接连的失败,让研发人员陷入困境。人们开始重新审视思考纳米药物这一命题,美国NIH对于纳米药物研发项目的资金支持也更为审慎。这两个药物失败了,其他的呢?有研究人员应用Meta-analysis的方法首先分析了纳米药物领域的经典龙头老大阿霉素和阿霉素脂质体的区别。脂质体到底有没有用?结果令人咋舌:从14个临床实验的结果来看,相对于常规给药方式,脂质体给药并没有显著提高治疗的效果(病人生存率没有显著提高,无进展生存期没有显著提高)。

临床试验结果与设想的理论不符,那么问题出在哪里呢?面对惨痛的临床试验结果,科学家们开始追根溯源,重新审视纳米药物的作用原理,提出了一些可能存在的问题,总结如下图:


图七纳米药物输运中面临的问题(图片来源Nature Reviews Cancer


话题回到我们先前提到的飞船设想里面的关键四步。这四步看起来简单容易解决,事实却远非如此。(“阅读原文”,查看纳米药物介绍上半部分。)

第一步,飞船的设计建造,即高品质纳米颗粒的制备。从米到厘米并不复杂,因为原理基本不变,只是把模具变小了。而从厘米到纳米确需要完完全全的从头设计。做一个并不十分恰当的类别:就像经典力学到量子力学的跨越,基本原理需要重新确认。许多纳米药物的研发中面临的第一个障碍就在于此。工业中也许只能采用妥协的方式——造一些简陋点的飞船

第二步,在血管中的隐形输运。越来越多的研究表明,即使经过“隐形化”处理的纳米颗粒,仍然会有一定的免疫原性,并且在表面吸附一定量的蛋白(蛋白冕 Protein corona),导致整体结构的变化和尺寸的变化。换句话说,飞船一旦进入体内,就不是原来的样子了!

第三步,肿瘤的靶向。上文提及的靶向有两种,一种是被动靶向,一种是基于配体识别的主动靶向。近年来的研究发现,被动靶向并非简单的血管间隙变大,颗粒通过,而是一个复杂、动态、受肿瘤类型肿瘤大小影响、受颗粒大小影响的极其复杂的过程。不是简单的能够通过或者不能通过。动物和人体的被动靶向,也是不同的。那么,主动靶向分子修饰呢?可能受到颗粒表面蛋白冕的影响,没有办法确定靶向分子是否可以有效暴露在外面。试想,如果靶向分子的外面还有一层蛋白,那靶向怎么起作用呢?更进一步讲,即使纳米颗粒到达了肿瘤部位,如何继续进一步靶向到特定细胞,特定亚细胞器和特定蛋白和核酸?

第四步,肿瘤部位药物的释放。如何保证纳米颗粒在血液中不释放,到达作用部位再释放?体内环境复杂而又精细,肿瘤部位与正常组织的区别也是很小的,如何设定最优的释放条件?除此之外,随着肿瘤生物学的研究的日渐深入,人们又意识到,肿瘤的异质性,实体瘤穿透性,微小转移灶的发现,肿瘤血管坏死……这些复杂的问题,都会影响纳米药物在肿瘤病灶的精准释放。


纳米药物还差“九九八十一难”

世间万物均有成功和失败,纳米药物研发也是如此。诸多的问题,尤其是原理上的问题,严重阻碍着纳米药物的未来发展和临床转化。纳米药物的前方还有九九八十一难,无法一一详述,列举一些当前存在的问题供大家探讨(排名不分先后):被动靶向究是如何工作的,受到什么因素的影响?纳米颗粒表面蛋白冕究竟是如何的状态,对纳米颗粒有什么影响?纳米颗粒是如何进行细胞间和细胞内输运的?纳米颗粒如何突破肿瘤基质?纳米颗粒如何深入实体肿瘤的内部?纳米颗粒如何完全躲避免疫系统?如何实现复杂纳米颗粒的工业化生产?在纳米药物真正广泛应用之前,需要解决的问题只会比这些更多。

图八三十年纳米药物畅想(图片来源Nature Reviews Materials

当然,我们也并不认为纳米药物要就此画上句号,当前的真实情况更倾向于是:纳米药物的发展才刚刚开始。对比人类近期的重大药物发现抗体药物来看,纳米药物现在正处于发展的早期。20世纪80年代的抗体药物,经历了大爆发式的研究。经历了近30年的发展,近年终成正果,大量重磅药物上市,拯救无数性命的同时让药企赚的盆满钵满。2000-2014年期间,纳米药物领域的研究论文数量,每两年都会增加一倍,势如破竹。我们大胆推断,在不远的将来一定会有这样的小飞船,游走在体内,清除患病的组织,治愈疾病。那大概要多久呢?也许是三十年。加拿大学者Warren Chan 在最近的一篇展望中给出了这个时间轨迹(图八)。现在的技术手段更新迭代,远不同于纳米科技刚起步的那个时代;研究论文大量的发表,计算统计手段也高度发达。一些科学家也已经站出来去试着解决递送中的诸多问题。

结语

伟大的物理学家Richard Feynman 1959年的美国物理学会会议上做了著名的《底层的丰富》的演说。提出了There’s plenty of room at the bottom的说法,顺利挖开了纳米科技的汪洋大海(keng)。这句话也正好适合这篇文章的结束,纳米药物发展至今,底层的空间仍有很大。尽早尽快的探明这些内容,也许正是我们短期内的使命。

注:本文并未讨论直接利用纳米颗粒杀伤肿瘤的情况,并非遗漏,而是非本文重点。其他如有原则性或事实错误请联系作者。长按图片关注生息资讯,获得更多信息。


参考文献:

[1]Bourzac K. News Feature: Cancer nanomedicine, reengineered. Proceedings of the National Academy ofSciences, 2016, 113(45): 12600.

[2]Barenholz, Y. Doxil(R)--the first FDA-approved nano-drug: lessons learned. J Control Release, 2012, 160(2): 117-134.

[3]Otagiri, M., et al.. Albumin in Medicine, Springer,2016, 39

[4]Petersen, G. H., et al.. Meta-analysis of clinical and preclinical studiescomparing the anticancer efficacy of liposomal versus conventionalnon-liposomal doxorubicin. J ControlRelease, 2016, 232: 255.

[5]Shi, J., et al. Cancer nanomedicine: progress, challenges and opportunities. Nature Reviews: Cancer, 2017,17(1): 20.

[6]Wilhelm, S. et al, Analysis of nanoparticledelivery to tumours, Nature Reviews:Materials, 2016, 1:16014




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