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药物研发新思路: 先药后病 精选

已有 2276 次阅读 2019-9-15 11:32 |系统分类:观点评述

数千年来,人类都是先有疾病,而后才寻找治疗疾病的药物。二次世界大战中的一个偶然事件改变了这种状况,增添了药物发现的新模式:“先药后病,由药寻病”。先发现一个药物,再根据其作用去寻找这个药物所治疗的疾病。

1943122日纳粹德国轰炸意大利巴里港的盟军舰船,其中一艘是约翰哈维号(JohnHarvey),运载2000枚芥子气炸弹,该船被炸造成了灾难性的后果:一些人当场被炸死或中毒身亡,六百多人被送入医院救治,其中83人死亡。美军中校亚历山大(StewartFrancis Alexander)受命调查后发现伤亡人员出现明显的骨髓抑制,淋巴细胞和髓细胞显著降低。亚历山大在他提交的报告明确提出既然芥子气可以抑制体细胞分裂,理论上应该具有抑制某种癌细胞分裂作用。耶鲁大学医学院的 Louis S. Goodman  Alfred Gilman看到这份报告后认为淋巴瘤是一种淋巴细胞异常性疾病,芥子气应该能够治疗淋巴瘤。动物实验证实了他们的设想是正确的,芥子气确实具有治疗淋巴瘤的作用,进一步临床试验证实芥子气的同类物氮芥(Mechlorethamine)疗效高副作用小。该试验论文于1946921发表在《美国医学会杂志》。这是人类首次由药物寻找疾病取得成功,开启了新药发现模式转变新时代。

1921年,北美牧场不断发生牛羊出血不止而惨死的怪病,加拿大兽医Frank Schofield调查后认为是腐烂变质的苜蓿草(三叶草)造成的,建议农民喂养新鲜苜蓿草,同时他发表论文称此病为“三叶草病”。1940年,化学家Karl PaulLink从腐败的苜蓿草中分离出了具有抗凝血作用的物质双香豆素,由两分子香豆素结合而成。由此揭示了腐败苜蓿草的致病机理。新鲜苜蓿草含有单香豆素,腐败之后单香豆素结合成为双香豆素。单香豆素没有抗凝血作用,而双香豆素具有抗凝血作用,因此牛羊吃了腐败变质的苜蓿草会出血不止。Link认为双香豆素既然可以造成牛羊大出血死亡,应该也能够造成老鼠大出血死亡。为了使老鼠药作用更强,Link对双香豆素进行结构改造,得到了强效的抗凝物华法林。1948年华法林开始作为老鼠药出售。1951年,一名美国士兵吃下大量老鼠药华法林企图自杀,幸运的是经过维生素K治疗后,他完全康复了。于是,人们想到华法林可以作为一种新的抗凝药使用,并开始对其进行研究。1954年,华法林正式作为抗凝剂用于治疗血栓性疾病。

1942年法国Marcel Janbon小组研究磺胺对伤寒治疗作用,发现一些患者不明原因死亡。深入研究后发现死亡原因是磺胺降低血糖所致,但这一发现被忽略。1954年德国FrankeFuchs重新发现了磺胺药的降血糖作用,这次引起了足够的重视。进一步的动物实验和临床研究之后发现了治疗2型糖尿病的新药甲苯磺丁脲D860

“由药寻病”的成功率远远高于“由病寻药”。药物本身的“作用”已经给出了一个“引导”。沿着这个“引导”走下去,很容易找到“目标”。

“由药寻病”的关键是“新现象”,新现象引导一种“新作用”,新作用引导“新疾病”。因此,发现和观察到“新现象”是重中之重!




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