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SCD抑制剂是否将会成为神经退行性疾病患者们的福音

已有 732 次阅读 2019-9-25 11:42 |系统分类:科普集锦

胡英、张林强  解读 

1. 文章来源介绍

该研究由专门致力于开发神经退行性疾病治疗药物的Yumanity Therapeutics生物制药公司,在首席科学官Kenneth J. Rhodes的带领下于2018124日发表在Cell Reports杂志,文章题目为“Inhibiting Stearoyl-CoA Desaturase Ameliorates a-Synuclein Cytotoxicity”。该研究发现SCD可能是神经退行性疾病的一个治疗靶点,在恶二唑和SCD抑制剂的作用下改善α-突触核蛋白(α-syn)的细胞毒性。

 

2. 研究背景及研究目的

   目前对帕金森等神经退行性疾病的药物治疗主要还是停留在减轻疾病的症状阶段,并不能达到治愈的效果。因此对该类疾病的药物及药物靶点的研究显得极为重要。α-突触核蛋白的错误折叠和聚集是神经退行性疾病最广泛的一个特征[1]α-突触核蛋白会与囊泡膜上的酸性磷脂结合,破坏囊泡的运输、脂质的稳态等过程[2]。该研究利用酵母表型筛选来鉴定一系列的124-恶二唑,发现它们是通过抑制人SCD的同源物OLE1来保护酵母不受α-syn的毒性影响,并进一步证明抑制SCD的活性可作为α-syn相关疾病的潜在治疗方法。


3. 重要发现

1利用酵母筛选突触蛋白疾病模型,发现一系列的124-恶二唑能减轻酵母中α-突触核蛋白导致的细胞毒性。经过选用药效较好的恶二唑YTX-465进行耐药菌落的筛选和全基因组测序,发现所有耐药菌在OLE-1基因中存在错义突变:P123TE188QS190TOLE1是酵母中唯一的脂肪酸Δ-9去饱和酶,把棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)转化成棕榈油酸(C16:1n-7)和油酸(C18:1n-9),这些单不饱和脂肪酸构成细胞磷脂和甘油三酯的疏水尾部,由此提出OLE1可能作为α-突触核蛋白的治疗靶点的猜测。于是作者构建稳定的OLE1错义点突变菌株,用YTX-465处理验证突变菌株对该药物的抵抗作用增强,说明OLE1很可能就是这类药物的作用靶点。

2)如果OLE1是这类药物的作用靶点是的话,恶二唑应该能减少脂肪酸的去饱和作用。经气相色谱(Gas Chromatography, GC)脂肪酸检测发现YTX-465显著降低OLE1的脂肪酸去饱和作用。且发现磷脂中的PCPEPI中含有2个双键的脂肪酸显著减少,饱和脂肪酸显著增加。如果说YTX-465是通过抑制OLE1的去饱和来抑制酵母的生长,那么通过补充OLE1的产物可缓解这种表型。研究发现在96 μM浓度下可以完全缓解其抑制作用。包括在OLE1的点突变株上也有同样趋势的效果。以上结果都说明OLE1是恶二唑介导的生长抑制靶点。作者又通过构建具有α-syn抗性的OLE1错义点突变酵母株,发现需要更高浓度的该药来缓解α-syn毒性。

3)经验证α-syn对脂肪酸的去饱和作用并没有影响。但是当α-syn过表达的酵母中发现甘油三酯的含量增加,且恶二唑处理后可恢复甘油三酯的含量。由于α-syn直接与脂质囊泡结合,那么降低脂肪酸去饱和来降低α-syn毒性的目的就可能通过调节脂质囊泡来实现。有报道α-syn的水平升高会破坏神经元等的囊泡转运[3],于是作者构建一个带GFPα-syn来监测带有α-syn病灶的囊泡[4],发现恶二唑药物处理后的细胞膜上没有病灶的聚集。由于羧肽酶YCPY)可从内质网和高尔基转运至囊泡,作者们用CPY的免疫印迹来检测YTX-465响应α-syn对囊泡转运影响,发现α-syn导致CPY的积累,说明囊泡转运出现问题,而在YTX-465药物处理下则有缓解作用。进一步作者验证了脂肪酸的去饱和作用与α-syn引起的囊泡转运缺陷见间的相互关系,结果表明存在一个抑制OLE1的脂肪酸去饱和作用的最佳浓度可以拮抗α-syn对囊泡转运的缺陷。

4)作者又构建人源的SCD菌株做了一系列恶二唑药物和SCD自身抑制剂的筛选,结果意外的发现SCD抑制剂CAY10566能抑制这些菌株和大鼠肝微粒体上对α-syn的毒性影响。接着用α-syn过表达来诱导人的神经元退行性疾病,发现过表达α-syn导致神经元死亡率显著升高,用SCD抑制剂处理人神经元有显著降低SCD的脂肪酸去饱和作用,同时也减少过表达α-syn导致神经元死亡的风险。

 

4. 重要性或对领域贡献

该研究利用酵母系统进行表型筛选方式来揭示未知的药理学和潜在的治疗靶点,首次提出了SCD抑制与突触核蛋白疾病之间的直接联系并证实了抑制SCD对人神经元α-syn毒性有减轻作用

 

5. 存在问题及分析

该研究没有证明药物是如何抑制脂肪酸的去饱和作用去逆转α-syn的毒性影响,具体的机制还有待研究。

 

6. 参考文献

[1] A.B. Singleton, M. Farrer, ., J. Johnson, ., A. Singleton, ., S. Hague, ., J. Kachergus, ., M. Hulihan, ., T. Peuralinna, ., A. Dutra, ., R. Nussbaum, . alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson's disease, Science, 302 (2003) 841-841.

[2] C. Chee Yeun, K. Vikram, P.K. Auluck, D.F. Tardiff, J.R. Mazzulli, S. Frank, B. Valeriya, L. Yali, F. Yelena, C. Sukhee, Identification and rescue of α-synuclein toxicity in Parkinson patient-derived neurons, Science, 342 (2013) 983-987.

[3] V. Khurana, J. Peng, C.Y. Chung, P.K. Auluck, S. Fanning, D.F. Tardiff, T. Bartels, M. Koeva, S.W. Eichhorn, H. Benyamini, Genome-Scale Networks Link Neurodegenerative Disease Genes to α-Synuclein through Specific Molecular Pathways, Cell Systems, 4 (2017) 157-170.e114.

[4] G. Caraveo, M. Soste, V. Cappelleti, S. Fanning, D.B.V. Rossum, L. Whitesell, Y. Huang, C.Y. Chung, V. Baru, S. Zaichick, FKBP12 contributes to α-synuclein toxicity by regulating the calcineurin-dependent phosphoproteome, Proc Natl Acad Sci U S A, 114 (2017) 201711926.

 




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