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戏说美脂(2)——不饱和脂肪酸合成途径 精选

已有 8125 次阅读 2017-12-16 11:59 |系统分类:科研笔记

不饱和脂肪酸,如油酸【C18:1(n-9),OA】、花生四烯酸【C20:4(n-6),AA】、二十二碳六烯酸【C22:6(n-3),DHA】和二十碳五烯酸【C20:5(n-3),EPA】等是重要的脂类分子,参与生物膜构成、信号传递、能量储存等。

不饱和脂肪酸的合成由多个代谢酶,如去饱和酶(desaturases)、延长酶(elongase)等参与。去饱和酶是在C-C链间引入双键,而延长酶是增加两个C原子。脂肪酸去饱和化反应中,来自于NADH的电子经细胞色素b5还原酶(cytocytochrome b5 reductase)传递给细胞色素b5(cytochromeb5),后者把电子传递给去饱和酶,激活的去饱和酶在脂肪酸碳链特定位置引入不饱和键,合成不饱和脂肪酸。因此,不饱和脂肪酸的合成需要多个酶参与完成。

哺乳动物缺乏把油酸转为亚油酸【C18:2(n-6)】的delta-12 desaturase,因此,不能从头合成多聚不饱和脂肪酸。而模式生物秀丽线虫(C. elegans)基因组有7个编码不同去饱和酶的基因,FAT-1ω3 desaturase)、FAT-2△12 desaturase)、FAT-3△6 desaturase)、FAT-4△5 desaturase)、FAT-5/6/7△9 desaturase)。参与合成从油酸(OA)到DHA等所有不饱和脂肪酸。因此,秀丽线虫可能是研究不饱和脂肪酸合成、调控、及生物学功能的极佳动物模型。

早在2002年,Jennifer Watts就在PNAS上,第一次发表了秀丽线虫不饱和脂肪酸合成途径。她通过遗传筛选,找到了上述7个参与不饱和脂肪酸合成的基因。但这些去饱和化酶是如何与相同或者完全不同的细胞色素b5还原酶和细胞色素b5组成电子传递复合物合成不饱和脂肪酸呢?

我们去年在脂代谢领域期刊BBA-Molecularand Cell Biology of LipidsZhang et al, 2016)发表文章,揭示了秀丽线虫去饱和酶FAT-1,2,3和4蛋白都具有一个细胞色素b5的结构域和一个去饱和酶结构域,发现HPO-19/T05H4.4是这四个去饱和酶共同的细胞色素b5还原酶,电子经HPO-19/T05H4.4交给这些去饱和酶,合成多聚不饱和脂肪酸。

△9 desaturase FAT-5/6/7,也称之为硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl-CoA desaturase, SCD)。它们参与不饱和脂肪酸合成的第一步,即在饱和脂肪酸棕榈酸C16:0和硬脂酸C18:0的第9位和10位碳原子间引入双键,分别将其转变为单不饱和脂肪酸棕榈油酸C16:1(n-7)和油酸C18:1(n-9)。和啮齿类小鼠(有4个SCD,SCD1-4)SCD1、SCD3存在底物特异性一样,秀丽线虫FAT-5/6/7也表现底物特异性,其中FAT-6/7主要负责转化硬脂酸C18:0为油酸C18:1(n-9),而FAT-5主要负责转化硬脂酸C16:0为油酸C16:1(n-7)

前面,我们发现秀丽线虫SCD调控脂滴大小(Journalof Lipid Research2013);今年,我们发现金属离子锌和铁互相拮抗调控SCD活性和脂肪合成(Journalof Lipid Research2017,被选为9月刊的封面)。然而,与其它4个去饱和酶(FAT-1—4)不同的是,FAT-5/6/7蛋白缺乏细胞色素b5结构域,说明可能存在独立的细胞色素b5蛋白。我们最近的研究发现,秀丽线虫的确具有两个细胞色素b5酶。而且很有趣的是,CYTB-5.1特异影响FAT-6/7的功能,参与C18:0转化为C18:1(n-9);而CYTB-5.2特异影响FAT-5的功能,参与C16:0转化为C16:1(n-7)BBA-Molecularand Cell Biology of Lipids但是否存在其它细胞色素b5还原酶,传递电子给CYTB-5.1/ CYTB-5.2,再给FAT-5/6/7?以及导致FAT-5FAT-6/7底物特异性的原因?为何CYTB-5.1/ CYTB-5.2特异地作用于FAT-6/7或者FAT-5等?有待继续研究。

我们在秀丽线虫中的发现和小鼠上不一样。有报道,小鼠细胞色素b5影响Δ5 and Δ6 去饱和酶活性。这说明,在不饱和脂肪酸合成中,细胞色素b5还原酶—细胞色素b5—去饱和酶的组合存在物种差别。

总之,这些工作,以及Jennifer WattsPNAS上发表的合成途径,加深了我们对不饱和脂肪酸合成调控的了解。


       写于20171216日星期六上午,昆明






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