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从果蝇求偶到南北战争---2017年诺奖得主霍尔小传 精选

已有 6527 次阅读 2017-10-4 14:14 |个人分类:海外观察|系统分类:科研笔记|关键词:2017年诺奖,小传| 小传, 2017年诺奖

从果蝇求偶到南北战争---2017年诺奖得主霍尔小传

文 | 贺飞 (北京大学)

北京时间2017年10月2日下午5点30分,2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,3位美国科学家杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall),迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)和迈克尔·杨(Michael W. Young)获奖。获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。所谓昼夜节律(circadianrhythm),是指以24小时为周期的规律变化,这种现象是由生物钟驱动的。

美国遗传学家杰弗里·霍尔1945年3 月 3 日生于纽约布鲁克林,是布兰迪斯大学(Waltham, MA)生物学教授。他于1971 年获得西雅图华盛顿大学遗传学博士学位,1971年至1973年在加州理工学院做博士后,1974 年获得布兰迪斯大学教职。霍尔于2001 年当选美国文理科学院院士,2002年同时受聘美国缅因大学,2003年获得美国遗传学会奖章,同年当选美国科学院院士。

在遗传学家杰弗里·霍尔的职业生涯中,他的大部分时间是研究果蝇求偶行为的神经遗传学,20世纪80年代偶然发现生物钟基因,后来还曾因为其在美国南北战争历史研究中的出色工作获得“内战学者”(Civil War scholars)称号。他的主要研究是关于fruitless基因控制果蝇求偶“歌唱”行为的研究,通过分析这个基因在神经系统不同区域表达的行为学意义。

1984年他和迈克尔·罗斯巴什的研究小组克隆了果蝇的周期基因,这个基因能够调节果蝇的生物钟。他们还揭示出该基因锁编码的信使核糖核酸和蛋白质含量随昼夜节律而变化。由于其在period 基因方面的杰出贡献,他于 2009 年获格鲁伯神经科学奖,2011 年获路易莎·格罗斯·霍维茨奖,2012 年获盖尔德纳国际奖,2013 年获邵逸夫生命科学及医学奖。

立志学医

杰弗里·霍尔是在华盛顿哥伦比亚特区的市郊长大的。他的父亲是一名负责报道美国参议院的美联社记者。受父亲的职业影响,霍尔从小就阅读了大量书籍。但尽管这样,霍尔在高中只能算是一名好学生但并不出众,1963年就读于Amherst College (Amherst, MA)。此时的霍尔,计划将来读医学院,悬壶济世。但霍尔在大学独到一半时,发现自己的兴趣是在基础科学而不是医学。

本科时代

到了高年级,霍尔希望获得研究经验,开始跟着研究果蝇的遗传学家Philip Ives学习。Ives曾是遗传学家Albert Sturtevant的学生,在读研究生时失去听力,沦为非tenure-track的研究人员,工作主要是指导霍尔这样的本科生开展一些小项目。Ives虽然只是一名普通研究人员,但工作十分敬业,是他启发了学生们的专业兴趣,在学生中引起共鸣。霍尔起初并不喜欢果蝇,在聋子老师的影响下,逐渐喜欢上了这一模式动物。在霍尔看来,这项工作还不算是简单机械而又枯燥乏味。果蝇的确是便于实验,它小到可以大量开展实验工作,同时又容易观察,并容易获取大量实验数据。

就这样,霍尔跟着Ives学习了一年的果蝇的基因重组和易位诱导技术。霍尔的研究工作取得了较好的成绩,逐渐引起系里教师的注意。老师们便推荐他到西雅图华盛顿大学攻读研究生,由此开始了霍尔的遗传学生涯。霍尔回忆这段经历时说,起初他只是遵照师命去申请这个专业,但后来慢慢发觉这一选择十分正确。

获得推荐

霍尔于1967年抵达西雅图,开始了在Lawrence Sandler的果蝇实验室的研究生学习,同时也算是Sturtevant实验室的一员。 霍尔参加了Sandler的许多研究课题,起初是分析果蝇年龄相关的特定酶的变化,但主要工作还是关注meiosis 行为的染色体控制问题。

这样过了几年,有一天,霍尔被叫到其所在系的创始系主任Hershel Roman的办公室。这名系主任Roman很关心学生职业前途,他决定推荐霍尔到加州理工学院Seymour Benzer的实验室做博士后。在当时Benzer是美国一位十分著名的遗传学家,1960年代从研究细菌病毒转到行为遗传学和神经遗传学。Benzer的独门绝技是果蝇的诱导随机突变,筛选后研究其行为学特征,并利用这些突变基因深挖行为的神经生物学机制。据说,那天Roman主任当着霍尔的面在其办公室给Benzer打电话,两天后霍尔就飞到南加州与Benzer面谈。简单面试后,Benzer决定接收霍尔。于是在1971年完成博士学位后,霍尔便来到Benzer的实验室开展博士后研究。

博后生涯

来到Benzer实验室不久后,霍尔便发现Benzer的实验室自由度很大,这里的学生和博士后都可以独立开展自己的工作。Benzer对霍尔的主要建议是让其同实验室另一博士后Doug Kankel一道工作。霍尔发现Kankel的果蝇生物学知识很扎实,甚至延伸到神经解剖学和神经化学。这让霍尔受益匪浅,他们两人合作了两个项目,都取得了令人刮目相看的进展。

但在还没有发表任何研究结果前,霍尔就离开了Benzer的实验室。在他博士后的第三年,Roman又从西雅图打来电话,介绍他去应聘密苏里大学(Columbia, MO)和布兰迪斯大学的教职。在霍尔看来,这是Roman的一厢情愿,因为他并不了解霍尔在加州的研究工作。但不久,布兰迪斯大学还真的给霍尔提供了一个教职。于是在1974年,霍尔成为布兰迪斯大学的生物学助理教授。

求偶研究

在布兰迪斯大学,Hall继续同Kankel一道开展之前的工作,Kankel这时在耶鲁大学工作,他们继续霍尔在加州最后一个月两人所提出的一项有趣的研究。他们获得了果蝇的性别马赛克(sex mosaics,部分雄性和部分雌性),染色来判断哪些神经细胞是雄性和雌性。Kankel认为他们应该在获得雄性或雌性求偶模式之前研究每一马赛克。从这些观察中,他们能够利用神经系统不同区域的性别遗传来修正求偶行为,这也是霍尔在布兰迪斯早年完成的工作。这些研究进一步激发了霍尔的研究兴趣,随后开始其漫长的果蝇求偶行为的神经遗传学研究生涯。

霍尔关于果蝇的求偶行为的研究,包括对雄性果蝇的求偶歌唱(在雌性后面通过振动翅膀发出声音)研究。到了1970年代中期,霍尔开始痛慕尼黑大学的Florian von Schilcher合作,通过性别遗传来修正歌唱品质。霍尔获得果蝇的马赛克,用船快递给von Schilcher, 每一个玻璃容器中带着食物。von Schilcher记录并分析果蝇的歌唱后又送还给霍尔,随后霍尔对果蝇解剖和染色后,将幸存的果蝇再次跨洋递送。这是一项旷日持久的实验,但他们通过这一实验绘制神经系统控制求偶歌唱的区图。

意外之得

霍尔决定支持其实验室研究求偶歌曲的内容。他认为研究求偶歌唱行为是研究求偶特征的一种精致设计,很值得试试。在1970年代后期,Bambos Kyriacou从英国来到Hall实验室做博士后,从事求偶行为的神经遗传学研究。Kyriacou的分析揭示果蝇的求偶歌唱的正常节律是一分钟左右。当霍尔得知这一结果,他回想起1960年代后期Ronald J. Konopka在 Benzer实验室所得到的 period突变。Konopka的突变显示每天睡眠-清醒节律偏离24小时的周期。因此,霍尔建议Kyriacou检查这些突变是否也改变了求偶歌唱的节律。在霍尔事后看来,他的这一建议歪打正着,也很疯狂,因为一般人没有任何理由会联想到这一分钟歌唱节律的控制与昼夜节律的控制有关。这也意味着,霍尔和Kyriacou意外发现period突变在影响求偶歌唱节奏的同时,也改变了昼夜节律(circadian rhythms),它可以延长、缩短或删除节奏。

获得PER蛋白基因

1984 年,利用当时已经兴起的分子遗传学工具,杨(Michael W. Young)小组首先完成周期基因per克隆,霍尔、Kyriacou,和布兰迪斯大学另一同事迈克尔·罗斯巴什在同一年也分离得到period 基因,从而揭开研究昼夜节律变化分子机制的序幕,并进一步确定这种机制也适合与小鼠甚至人等高等哺乳动物。他们把这个基因编码的蛋白其名为“PER”。他们发现,在晚上 ,PER 蛋白会在果蝇体内积累,到了白天又会被分解。并且发现PER蛋白 的浓度会循环震荡,周期为 24 小时,和昼夜节律相同。他们猜测PER 蛋白可以让 period 基因失去活性。也就是PER蛋白 和 period 基因之间形成了一个抑制反馈的环路,PER蛋白 可以抑制基因合成自己,这样就形成了一个连续循环的完整节律。当period基因有活性的时候,可以合成period mRNA,然后进入细胞质后开始合成PER蛋白。PER蛋白又会进入细胞核,逐渐积累,抑制period的活性。period基因经过了一个完整的24小时周期,就形成了一个抑制性的反馈机制,形成了昼夜节律。

登堂入室

霍尔及其同事是利用果蝇分子遗传学研究生物钟。当时的传统生物钟研究者更喜欢用非遗传方法研究不同生物的生物钟。他们中有许多人公开大声反对用遗传学方法研究生物节律。霍尔认为这对他是喜忧参半,他的竞争者数量大大减少了。仅有的而另一个也得到 period基因的小组是Micigehael Young在洛克菲勒大学的实验室,他们几乎同时也获得相同的结果。在1984,年,霍尔及其同事发现并分离了period基因, 大约同一时间Young的研究小组也同样完成了这一工作。在period基因被克隆后不久,发现其蛋白质表达是全新的。霍尔最终同Rosbash密切合作开始了解果蝇大脑中的起搏(pacemaker)细胞及其中Period蛋白振荡的作用,阐明了生物钟的核心自我持续的反馈调节回路。这一基因几年后在其他动物也被发现,包括人类。克隆period开启了当前生物节律研究之旅,产生大量关于peried 的分子学、遗传生物学和行为学研究的出色工作,这些研究成果表明昼夜节奏不再是一种高深莫测的生物学现象。

fruitless求偶的背后

霍尔对性特定行为的研究重点是围绕fruitless基因。fruitless突变在1960年代被确认,但直到霍尔在加州理工学院的最后几个月开展这一研究前,一直被忽视。这一突变导致行为异常不育:一只fruitless雄性会同时向雌性和雄性求偶,但并不与之任何一个成为伴侣。霍尔认为它们并不是所谓的同性恋者,而是双性恋。

从1970年代后期到1990年代初,霍尔研究组单从行为遗传学和解剖学的角度研究fruitless基因。到了1990年代初,斯坦福大学的BruceBaker建议Hall他们与俄勒冈大学的BarbaraTaylor合作研究并克隆fruitless. 他们在1990年代中期分离出这一基因,大约同一时间,日本的Daisuke Yamamoto实验室也完成这一工作。

克隆fruitless铺平了研究之路,显示其是求偶行为的关键基因。霍尔实验室的资深研究人员Adriana Villella领导了相关研究,操控fruitless神经元的功能,分析其在不同神经区域基因表达的行为学意义。

历史研究

在1983年的一次家庭旧战场怀旧之旅后,霍尔开始沉迷于19世纪历史书籍,对南北战争研究着了迷。而在布兰迪斯大学,一些学生仅在历史系才能见到霍尔,他在那教授一门关于Gettysburg战役的课程。到1994年,他成为小有名气的南北战争研究者,他在布兰迪斯大学开设相关课程,甚至在2003年还出版了一本关于Gettysburg的教材。

参考文献:www.pnas.org_cgi_doi_10.1073_pnas.0508533102

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